美国FDA在这个月，批准了两款治疗“特应性皮炎”（atopic dermatitis，也可以不严格的称为湿疹 eczema）的靶向药，分别是upadacitinib和abrocitinib。这两款药物都是JAK抑制剂，也是美国首次批准JAK抑制剂这类药物用于治疗这类疾病。#特应性皮炎##湿疹#

这里我想科普的是，JAK抑制剂治疗湿疹，在经济条件允许使用的度普利尤单抗情况下，不应该成为首选药。（这里的疾病只限制为湿疹/特应性皮炎，其他疾病患者不要过度联想）

特应性皮炎/湿疹是一种常见的皮肤慢性疾病，皮肤的炎症会导致瘙痒，影响生活质量。绝大多数湿疹，靠间断性的局部糖皮质激素+激进的保湿措施就可以安全有效的能控制住（详见：http://t.cn/A6JowyqU）。但是，有一少部分严重或难治性湿疹，需要系统性药物治疗。曾经治疗湿疹的系统性治疗药物疗效或安全性都不太理想，然而现在，有了靶向药物，给难治性湿疹治疗带来了跨时代的飞跃。

湿疹有两种靶向药物可以选择，一种是IL-4/IL-13抑制剂，代表药物是度普利尤单抗（dupilumab，商品名达必妥，英文商品名Dupixent），另一种是JAK抑制剂，代表药物包括托法替布（tofacitinib，商品名尚杰）、巴瑞替尼（baricitinib，商品名艾乐明），以及刚刚被FDA批准的upadacitinib和abrocitinib（后两者尚未在中国上市，尚无官方译名）。

对于需要靶向药物治疗的难治性湿疹，在度普利尤单抗（dupilumab）和JAK抑制剂中，应该首选度普利尤单抗，只有前者效果不好或者无法耐受，或者受经济条件制约时，才应该考虑JAK抑制剂。其主要原因是，度普利尤单抗比JAK抑制剂的安全性要好，对于湿疹这种只影响生活质量的良性病，应该首选安全性更好的药。

从机制而言，JAK抑制剂会对广泛的免疫相关通路进行抑制，属于强效免疫抑制剂，不可避免的有增加感染的风险。而dupilumab抑制的IL-4/IL-13主要功能，目前认为主要和抗寄生虫感染有关，对其他免疫功能的影响较小，目前未发现具有显著的免疫抑制功能，在FDA的标签中甚至没有“增加感染风险”的副作用，只表明了有增加寄生虫感染的可能性。而寄生虫感染在大部分国家，包括我国大部分地区，已经高度罕见。

新批准的JAK抑制剂upadacitinib和dupilumab（度普利尤单抗）有开展过治疗湿疹的头对头三期随机对照临床试验，研究共纳入692人， 结果显示upadacitinib治疗湿疹的疗效优于dupilumab。但是，不良反应方面，upadacitinib组的严重不良反应风险是2.9%，其中有一名患者因流感死亡，而dupilumab组的严重不良反应风险是1.2%，无患者死亡。虽然样本量非常小，无法从统计学上证明upadacitinib一定比dupilumab不安全，但是研究数据和机制角度的安全隐患是相一致的，提示upadacitinib有可能没有dupilumab安全。（研究全文：http://t.cn/A6Jowyqy）

另一方面，JAK抑制剂tofacitinib（托法替布）和TNF抑制剂adalimumab或etanercept，做过IIIb/IV期的随机对照安全性试验，使用的非劣性（non-inferiority）的设计方式，研究tofacitinib的安全性是否“非劣于”TNF抑制剂。该研究一共纳入4362名患者，总共持续了7年，最终结果是无法证明tofacitinib的安全性“非劣于”TNF抑制剂，高剂量tofacitinib相对TNF抑制剂具有更多的静脉血栓风险，同时任何剂量的tofacitinib都可能有增加心梗和恶性肿瘤的风险。这里需要注意的是 1. tofacitinib导致心梗或恶性肿瘤总体风险依然极低，好几百例中才会出现一例 2. 目前不清楚这些安全隐患是tofacitinib这个一个药的问题，还是所有的JAK抑制剂都共同的问题，或者和药物对JAK受体的选择性有关。但是出于谨慎，FDA给目前市场上所有治疗炎症性疾病的JAK抑制剂，都发布了可能导致心梗和恶性肿瘤的black box warning。（研究公告：http://t.cn/A6Jowyq4）

基于以上研究，FDA在upadacitinib和abrocitinib治疗湿疹的批准适应症中，专门强调了患者需要在尝试其他生物制剂无效或不合适时，才应该考虑JAK抑制剂。并且在标签中强调了不良反应包括可能增加严重感染、心梗、血栓和恶性肿瘤的风险。

度普利尤单抗（dupilumab）进入中国不久，在价格上可能比JAK抑制剂更昂贵一些。JAK抑制剂导致严重不良反应总体是极小概率事件，对于非常影响生活质量的难治性湿疹，如果由于经济原因而只能使用JAK抑制剂，也不需要特别担心。度普利尤单抗（dupilumab）今年刚刚进入国家医保（http://t.cn/A6JoAvNq），估计能减少很多患者的经济负担。