新冠以外，呼吸道合胞病毒RSV也是一种值得关注的病毒。在一岁以内新生儿的死亡因素当中，RSV感染占到了6.7%，仅次于疟疾。

针对呼吸道合胞病毒，疫苗研发在半个多世纪之前曾经历过惨痛的失败。后来经过长期的屡败屡战，目前四款疫苗和一款中和抗体都走上三期临床相互竞争。大概说一下前因后果吧。

走上三期临床的四款疫苗，其免疫原都是基于融合前构象F蛋白。F蛋白两种构象以及结构指导的疫苗设计之前介绍的不少了，这里不再多说。其中GSK是重组蛋白疫苗，Moderna是mRNA疫苗，这两款的免疫原都是来自于NIH，我博后老板Jason设计的；强生的是腺病毒与重组蛋白的混合，接种两针。免疫原来自自己公司，Jason帮忙解了结构。辉瑞的也是自己研发的，具体的序列应该没有公布。关于这几款疫苗，两个月前Nature做了一个总结：http://t.cn/A6x8Cz5p

疫苗当然是最有效的预防，然而RSV有它的特殊性，那就是感染导致的重症和死亡主要发生在出生不久的孩子中。如果能保护两岁以内婴儿，那就会大大降低其危害。于是用中和抗体预防也是一种不错的方案。

之前针对RSV的唯一一款批准的药物是帕利珠单抗。是MedImmune（后来并入阿斯利康）研发的，是靶向F蛋白的人源化单克隆抗体，能结合F蛋白融合前和融合后的两种构象。弱点也有，主要是亲和力弱，半衰期短，导致效果不完美，并需要每月进行注射。

1998年帕丽珠单抗批准上市至今已是20余年。技术长足进展，新的药物呼之欲出。

MedImmune继帕利珠单抗之后开发了另一款单克隆中和抗体，最初命名D25。这个抗体只能结合F蛋白融合前构象，并且通过结合能稳定F蛋白。D25的中和活性比帕利珠单抗提升2个数量级。

后来D25这个抗体事实上辅助了Jason解析第一个F蛋白融合前构象的结构并发表于Science，而这个结构也是后来NIH、辉瑞、强生进行“结构指导的疫苗设计”的基础。D25在F蛋白上的结合位点后来被称为Site 0，是F蛋白上融合前后构象变化最大的区域。

2013年Jason做出稳定化的F蛋白之后，抗原不再成为一个问题，靶向F蛋白的中和抗体迎来一个大爆发。

由此也可以看出，抗体筛选鉴定和抗原设计是相辅相成的，结构生物学可以把两者贯穿起来。

D25在开发过程中改造了Fc来延长半衰期，于是每个RSV流行季只需注射一次。之后抗体被重命名为Medi8897。Jason帮忙解了结构发到了STM。

2017年MedImmune开始与赛诺菲一起一路开发至今，称为Nirsevimab。

今年3月3日，三期临床数据发表于NEJM。与安慰剂相比，nirsevimab单次给药将RSV引起的婴儿下呼吸道感染导致的入院治疗发生率降低了74.5%。非常不错的结果。http://t.cn/A66UfnYs

以上是大致的前因后果。结构生物学、抗体筛选技术、抗体工程化技术、疫苗设计技术共同发展并相互促进，带来革命性的药物和疫苗。