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PNAS：清华施一公/周瑞报道γ-分泌酶激活蛋白调节淀粉样前体蛋白裂解机制

报道来源：inature

γ-分泌酶对淀粉样前体蛋白(APP)的异常切割与阿尔茨海默病(AD)密切相关。γ-分泌酶激活蛋白(GSAP)特异性促进γ-分泌酶介导的APP切割。然而，潜在的机制仍然不清楚。

2022年3月17日，清华大学施一公及周瑞共同通讯在PNAS 在线发表题为“Modulation of amyloid precursor protein cleavage by γ-secretase activating protein through phase separation”的研究论文，该研究证明GSAP的16 kDa C末端片段(GSAP-16K)在体外经历相分离并在细胞中形成点状凝聚物。

GSAP-16K对γ-分泌酶切割发挥双重调节作用；稀相中的GSAP-16K增加了APP-C末端99残基片段(C99)的切割，从而优先产生 β-淀粉样肽42(Aβ42)，但GSAP-16K缩合物通过底物螯合减少了APP-C99的切割。值得注意的是，Aβ42/Aβ40比率随着GSAP-16K浓度的增加而显著升高。GSAP-16K通过特定的序列元素与APP-C99稳定结合。这些发现从机制上解释了GSAP介导的γ-分泌酶活性调节，这可能对潜在疗法的开发产生影响。