张志愿院士、何悦教授团队揭示m6A修饰在头颈鳞癌免疫微环境调控中的作用机制 |

N6-甲基腺苷(m6A)修饰是RNA上丰度最高的修饰方式，属于转录后调控的重要机制，在各种生理和病理条件下发挥着关键作用，也给疾病治疗提供了崭新的靶点。然而，m6A在头颈鳞癌中的修饰状态以及作用模式尚不清楚。2022年4月，张志愿院士/何悦教授团队在肿瘤学权威期刊《分子癌症》（IF=41）在线发表题研究论文。

该研究首先通过TCGA数据库全景分析了头颈鳞癌中所有m6A调节蛋白的表达谱，找出了丰度最高的差异蛋白-ALKBH5。并进一步通过研究展示了头颈鳞癌中m6A状态的下调和两种去甲基化酶的上调。

体内、外实验发现沉默m6A去甲基化酶ALKBH5可以显著抑制肿瘤进展。m6A免疫沉淀测序结合转录本测序发现DDX58 mRNA是ALKBH5调控的靶点。ChIRP结合质谱鉴定出HNRNPC是DDX58 mRNA的m6A位点的读码蛋白，通过剪切促进其成熟。

ALKBH5过表达通过关闭IKKε/TBK1/IRF3通路抑制DDX58编码蛋白RIG-I介导的干扰素α分泌。利用免疫健全鼠荷瘤模型发现ALKBH5通过抑制干扰素α分泌干预微环境中免疫杀伤细胞的浸润，为肿瘤细胞免疫逃逸提供了土壤。

该研究在中国工程院院士、上海交通大学医学院附属第九人民医院张志愿教授指导下完成。口腔颌面头颈肿瘤科何悦教授、张建军研究员、马海龙医师（博士导师为张志愿院士）为通讯作者，金淑芳主治医师（博士导师为何悦教授，博士后导师张志愿院士）为第一作者。相关工作得到国家自然科学基金、中国科协青年托举人才计划、上海市科技启明星、上海市“医苑新星”、上海市自然科学基金和中国博士后科学基金等项目的资助。