#昀哥读书# 《微积分的力量》隆重讲解了鸡尾酒疗法发明人何大一如何利用微积分为HIV病毒复制和被清除进行建模，从而估算出HIV为什么会有感染长达10年的无症状期，定量计算出三联鸡尾酒疗法可以将HIV逃逸的概率降至千万分之一。
注1：何大一是最早认识到艾滋病是由病毒引起的科学家之一，也是首先阐明艾滋病病毒复制多样性的科学家之一。
注2：《微积分的力量》的作者，应用数学家Steve Strogatz有着强大的语言驾驭能力，把微积分的前世今生和美，各行业的用法，淋漓尽致展现，绝不枯燥，非常抓人。

【1.治愈不得，唯有对抗】
传统意义上的治愈，指的是将HIV感染者体内的病毒彻底清除干净，也称作“清除性治愈”。
但是，有些受HIV病毒感染的人体细胞具有相当长的寿命，例如记忆性T细胞、静息T细胞和巨噬细胞，细胞内的病毒DNA会在药物作用下长期处于一种休眠、沉默的状态，形成了HIV-1病毒的潜伏感染，这些休眠细胞就是所谓的病毒储存库。

由于病毒储存库的存在，清除性治愈短期内很难达到。既然彻底清除HIV难以做到，那么退而求其次，可以通过合适的抗病毒治疗，让HIV感染者的病毒载量（即血液中的病毒颗粒数量）下降到低于检测下限水平。
那么，怎么算“合适的抗病毒治疗”，得多合适？这时候就需要建模了。

【2.探究休眠期里发生了什么】
感染者有一个最长可达10年的慢性和无症状期，即病毒载量令人疑惑不解地稳定在一个可以维持多年的水平上。在此期间，除了持续性的病毒载量和缓慢下降的低T细胞数量外，没有任何HIV相关症状和实验室结果。
然而何大一和佩雷尔森在1995年发现，在服用蛋白酶抑制剂后，所有患者血流中的病毒颗粒数量都呈指数下降。血流中的病毒颗粒每两天就会被免疫系统清除掉一半。
于是他们利用微分学为这种指数式衰减建模，如图一所示的方程式。

方程中，用未知函数 V(t) 表示血液中不断变化的病毒浓度，其中 t 表示施用蛋白酶抑制剂后经过的时间。然后，他们假设在无穷小的时间间隔（dt）内，病毒浓度会发生多大的改变（dV）。比例常数 c 是清除率，它衡量的是身体清除病毒的速度有多快。
通过积分和反函数计算，佩雷尔森和何大一解出了 V(t)，如图二所示。

其中，V0 是初始病毒载量，e 是自然对数的底，这证明了模型中的病毒载量的确呈指数式衰减。
所以，何大一和佩雷尔森据此设想，在施用蛋白酶抑制剂之前，被感染的细胞每时每刻都在释放新的感染性病毒颗粒，然后它们又会感染其他细胞，以此类推。在无症状期，病毒的产生和它们被免疫系统清除之间显然存在着一种平衡状态，病毒的产生速度和被清除速度同样快。

他们进一步估算出：
在看似平静的10年无症状期内，患者体内持续发生着一场大规模的战争。每一天，免疫系统都会清除100亿（是的，1996年他们重新估算后发现是100亿）个病毒颗粒，而被感染的细胞则会释放出100亿个新的病毒颗粒。免疫系统全力以赴地和病毒展开了激烈的较量，持久战进入了相持状态。

【3.不存在休眠状态】
这个HIV拥有惊人复制速度的发现，改变了医生治疗HIV阳性患者的方式。在何大一和佩雷尔森开展相关研究之前，医生要等到HIV结束所谓的休眠后，才会给患者开抗病毒药物。
而何大一和佩雷尔森的研究完全颠覆了这种观念：HIV并不存在休眠状态，而是每时每刻都在和人体进行着激烈的战斗，因此从关键的感染初期起，免疫系统就需要尽快得到它能获得的一切帮助。

后来，对应于上面的这个公式，人们知道：
1）应尽早开始抗逆转录病毒治疗以最大程度上限制病毒储存库的初始规模。
2）应通过强化抗病毒治疗来减少残余的病毒复制。

【4.鸡尾酒疗法诞生】
佩雷尔森运用数学工具对这个问题进行了定量估计。通过将HIV的测定突变率、基因组大小，以及最新估算出的每天产生的病毒颗粒数量等因素考虑在内，他用数学方法证明了在其基因组内的所有碱基上，HIV每天会多次发生各种可能的突变。即使是单一的突变也有可能产生抗药性，因此单一药物疗法成功的希望十分渺茫。
佩雷尔森的计算显示，在所有可能的双重突变中，有相当一部分也会每天发生。不过，联合使用三种药物的话，HIV就很难取胜了。计算结果表明，HIV能够同时发生必要的三重突变以逃避三联疗法的概率大约是千万分之一。
何大一及其同事在临床研究中对HIV感染者进行了三联鸡尾酒疗法测试，并取得了相当显著的效果。在两周内，患者血液中的病毒水平下降为原来的1%左右；在接下来的一个月内，则检测不到病毒了。

【5.复阳了～】
但是不久后的研究显示，如果患者暂停治疗，病毒就会气势汹汹地卷土重来。这就是由于病毒储存库的存在。目前发现的HIV储存库主要分布在外周血、肠粘膜相关淋巴组织、外周淋巴组织、脑组织等部位，涉及的细胞主要是记忆CD4+T淋巴细胞以及单核巨噬细胞等。
在任何时候，这些休眠细胞都有可能苏醒并开始制造新病毒。这就是为什么对HIV阳性患者来说坚持服用药物很重要，即使他们的病毒载量很低或检测不到。尽管三联疗法不能治愈HIV，但却把它变成了一种可以控制的慢性病，至少对那些有条件治疗的人来说是这样的。它给这种令人绝望的疾病带来了治愈的希望。

何大一在1996年被美国《时代》周刊评选为年度风云人物，2003年当选中国工程院外籍院士，2015年获颁影响世界华人大奖。2017年，艾伦·佩雷尔森因为“给理论免疫学带来了真知灼见并挽救了生命的深远贡献”，获得了美国物理学会的马克斯·德尔布吕克奖。目前，他仍在利用微积分和微分方程进行病毒动态分析。