《自然》：首次发现人体内存在能降解尼古丁的肠菌！可缓解吸烟诱导的非酒精性脂肪肝进展丨 奇点网

北京大学姜长涛团队、美国国立卫生研究院Frank Gonzalez团队、浙江大学医学院虞朝辉团队、复旦大学李洋团队以及温州医科大学郑明华团队共同合作发现，吸烟时尼古丁会积聚在肠道中，而肠道内的解木聚糖拟杆菌可以有效降解尼古丁，并改善吸烟诱导的非酒精性脂肪肝病。

研究者们收集了30名吸烟者、30名非吸烟者的肠道黏膜活检以及血液、粪便样本进行分析，结果确实在吸烟者的肠道黏膜组织中检测到更高水平的尼古丁。

在小鼠身上也观察到这一现象。研究者们分别以烟雾暴露、饮水口服、皮下注射这三种方式，给这些小鼠来点儿尼古丁，并评估其肺部、肠道内容物、肠道组织、大脑、肝脏、附睾白色脂肪组织、血清中的尼古丁水平。结果显示，无论是哪种暴露方式，均可观察到小鼠的肠道中尼古丁水平持续较高。

他们发现，与体内完全无菌的小鼠（GF）相比，无特定病原体的小鼠（SPF）在饮水口服尼古丁后，其肠道组织或肠道内容物中的尼古丁水平更低一些。这有没有可能，是因为SPF小鼠比GF小鼠多了些肠菌好兄弟？

于是，研究者们试图找到在人体中帮忙解围的肠道菌群。

基于公共宏基因组数据库的筛选结果，以及对上述30名吸烟者的粪便样本进行宏基因组学分析结果，解木聚糖拟杆菌（Bacteroides xylanisolvens）浮现出水面。解木聚糖拟杆菌不仅携带有尼古丁降解酶编码基因，其粪便内丰度还是造成吸烟者肠道内尼古丁水平差异的主要因素。

随后，研究者们在体外实验和小鼠体内实验中验证，解木聚糖拟杆菌确实能够有效降解尼古丁（降解产物为HPB），且生长速度不受环境中尼古丁水平的影响。并发现，蛋白酶NiCx是解木聚糖拟杆菌对付尼古丁的关键武器。如果解木聚糖拟杆菌的nicX基因表达缺陷，则会丧失降解尼古丁能力；如果给大肠杆菌也来一段nicX基因，这种得到“强化”的大肠杆菌便会获得降解尼古丁的能力。

进一步研究表明，肠道中的尼古丁积累会加速高胆固醇饮食小鼠的非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）进展。

从机制上看，肠上皮的蛋白激酶AMPKα1是尼古丁在肠道中的主要作用靶点。尼古丁通过激活AMPKα1-SMPD3信号通路，从而增加肠道内神经酰胺的形成，而这会导致更严重的肝脂肪变性、炎症和纤维化，诱导进展为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。

如果通过饮水口服给这些小鼠肠道内定植解木聚糖拟杆菌，可以缓解尼古丁诱导的NASH症状，且依赖于NicX的表达。

最后，研究者们收集了83名NAFLD患者的数据进行分析，其中有41人吸烟（吸烟程度相近），42人不吸烟。

结果显示，吸烟患者的粪便中，解木聚糖拟杆菌丰度、尼古丁降解产物HPB水平与NAFLD严重程度呈负相关，尼古丁与NAFLD严重程度呈正相关。而对于不吸烟的患者来说，粪便中解木聚糖拟杆菌丰度与NAFLD严重程度之间则没有明显相关性。

另外，从代谢指标上看，解木聚糖拟杆菌丰度、HPB水平与血清中谷丙转氨酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）水平呈负相关，尼古丁则与这两项指标呈正相关，说明解木聚糖拟杆菌通过降解尼古丁或可保护吸烟者的肝功能。