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《病例分享（36）：重度贫血—反复上腹痛—全身骨痛—爆发痛—皮肤痛觉过敏》

女，18岁

2020年12月因“活动后头晕、乏力，发现贫血3年，全身骨痛、爆发痛2月”入北京协和医院血液科病房诊治。

2018年1月患者出现头晕、乏力，血常规提示血红蛋白（Hb） 90 g/L，补铁无效，2018年4月Hb降至46 g/L，网织红细胞绝对值（RET） 46×10^9/L，肝肾功能正常，骨髓涂片增生低下。

当地医院予输注红细胞、静脉丙种球蛋白、甲泼尼龙 、环孢素治疗有效，Hb恢复至110 g/L，减量维持至6个月（2018年10月）停药。

2019年Hb降至80 g/L，再次甲泼尼龙及环孢素治疗后Hb恢复正常。

2019年9月反复上腹痛、恶心、呕吐，胃镜提示浅表性胃炎、胃窦部多发糜烂及溃疡，给予质子泵抑制剂口服、停用环孢素后好转。2020年3月贫血复发，Hb 60 g/L，网织红细胞绝对值（RET） 3×10^9/L，再次加用环孢素，因反复上腹痛不耐受，环孢素剂量减至50mg/次，每日2次。

2020年9月至北京协和医院风湿免疫科就诊，查Hb 54 g/L，RET 8.8×10^9/L，抗心磷脂抗体IgM、抗β2GP1抗体IgM、狼疮抗凝物阳性，骨髓涂片：增生活跃，红系幼稚细胞未见。诊断纯红细胞再生障碍性贫血，将环孢素加量至150mg/次，每日2次，出现较严重上腹痛，环孢素减量至100mg/次，每日2次（监测血药谷浓度最高165.8ng/mL），Hb上升至98 g/L，RET 69.9×10^9/L，但患者仍反复发作上腹痛，胃镜提示胃窦部粘膜散在充血糜烂，十二指肠球后、降部粘膜肿胀粗糙，10-13停用环孢素，换为他克莫司1mg/次，每日2次，因仍发作腹痛于10月23日停用（因用药时间短未测浓度）。

2020年10月（距环孢素加量约1月）患者出现全身疼痛，逐渐加重，包括前胸痛、双侧胸肋关节、双侧髋关节、膝关节、踝关节、胸椎、腰椎、骨盆疼痛，为持续疼痛，伴压痛，伴皮肤痛觉过敏，程度可耐受，但间断出现爆发痛，多在夜间发作，疼痛视觉模拟评分法（VAS）评分可达10分，持续约数分钟自行缓解。

膝关节、髋关节、踝关节超声未见异常，

颈椎、胸椎、腰椎核磁共振（MRI）：腰椎骨质略增生，L5-S1椎间盘T2WI信号稍减低，椎间盘变性；骨盆MRI：双侧股骨头、左侧髂骨、骶骨右侧多发斑片状T1WI低、T2WI压脂高信号影，增强扫描呈地图状环形强化，以双侧股骨头及左侧髂骨明显；

双大腿MRI：双侧股骨少许片状T1WI稍低，T2WI压脂稍高信号影，红骨髓信号可能；双小腿MRI：右小腿远端肌间隙内囊性病灶，良性可能性大。核素骨显像：脊柱及双侧骶髂关节放射性摄取少增高，余骨骼未见明显异常。

最终诊断：
1，获得性纯红细胞再生障碍性贫血
2，钙调磷酸酶抑制剂相关疼痛综合征

诊断分析：

1，慢性病程，反复重度贫血，贫血为正细胞正色素性，网织红细胞显著下降，白细胞及血小板正常，骨髓增生活跃，红系显著减少缺如，符合纯红细胞再生障碍性贫血（pure red cell anemia，PRCA）。否认特殊用药史，细小病毒B19阴性，未发现胸腺瘤及其他肿瘤，激素及环孢素治疗有效，考虑为获得性免疫性纯红再障。多种自身抗体及炎性指标增高，不除外存在结缔组织病，故有结缔组织疾病继发免疫性纯红再障可能。

2，在使用环孢素治疗时，贫血改善。但是全身骨痛、爆发痛，多次尝试环孢素、他克莫司、西罗莫司均无法坚持用药，即使使用阿片类止痛药仍不能有效缓解疼痛症状，且因停药贫血明显加重，输血依赖，

全身骨痛，因患者青少年女性，炎症指标增高，多种抗磷脂抗体阳性，骨盆核磁共振提示多发斑片状异常信号，考虑可能为抗磷脂综合征继发骨梗死导致。但骨梗死通常表现为单个部位的骨坏死，出现该梗死部位的疼痛，与本患者全身多处疼痛不符，也不能解释患者皮肤痛觉过敏及爆发痛；核磁共振异常信号并非梗死灶典型表现；予低分子肝素、华法令抗凝无效；因此可排除骨梗死导致的全身骨痛。

患者全身PET/CT、核素骨显像、骨髓穿刺检查、核磁共振可排除骨肿瘤、恶性血液病、骨质疏松等导致的骨痛。多发性神经病也无法解释全身骨痛。结合患者骨痛发生在环孢素加量后1月，考虑药物导致的全身骨痛，即钙调磷酸酶抑制剂相关的疼痛综合征（calcineurin-inhibitor induced pain syndrome，CIPS）可能性大。

CIPS的疼痛典型表现为对称性以关节为中心的疼痛，多为足关节、踝关节、膝关节 ，出现在中轴关节（胸腰骶椎）少见。疼痛性质可以为深部静息性的酸痛，也可以为突然起病的急剧疼痛，多见于夜间。行走和负重时加重，休息和抬高双脚可减轻。可伴有神经性症状（触觉异常性疼痛和电击样疼痛）、瘙痒。实验室检查通常没有特征性异常，有时可见碱性磷酸酶升高。影像学方面，骨显像可见示踪剂摄取增加；核磁共振可见受累部位骨髓水肿、关节周围软组织肿胀。

该病人在停药+加用钙离子通道阻滞剂后疼痛迅速缓解。

病例反思：

做医生一定要小心药物副反应。钙调磷酸酶抑制剂（环孢素、他克莫司）是常用药。我们熟知其肾脏副反应、心血管副反应（高血压等）。但很多医生并不了解CIPS。

笔者最早了解CIPS也是在阅读北京协和风湿科编写的风湿科疑难病例讨论时才得知CIPS。此后自己在临床工作里注意到疑似病例。只是，CIPS发病率很低，所以现在很多药物说明里都没有提及该副反应。这让很多临床医生不知道CIPS。

（本病例摘自微信公众号“大内和协”的病例拾萃 专栏。本文主要是做缩减；）