《汉书·西域传》中记载楼兰：“鄯善国本名楼兰，王治扦泥城，去阳关千六百里，去长安六千一百里。户千五百七十，口四万四千一百。”
汉朝使团与大宛国等西域强国联系时需要经过楼兰，楼兰人直接截下来把物资抢了。相比于汉朝来说，匈奴人距离更近，在楼兰人看来，匈奴人比汉军更能打，就把匈奴当大哥，充当匈奴在西域的耳目，他们也帮匈奴人拦截汉朝使者，阻止他们与西域的联系。
公元前108年汉朝派七百轻骑兵打破楼兰，楼兰王被俘，楼兰臣服于汉。西域诸国见识到了汉军的强大，纷纷倒向汉朝。为打消西域诸国倒向汉朝，匈奴人拿楼兰开刀，楼兰再次向匈奴称臣，楼兰王的两个儿子分别被派往汉朝和匈奴做人质。汉武帝得知楼兰人又向匈奴称臣，要发兵讨伐，楼兰王向汉朝使者求饶，说楼兰是小国，夹在两个大国之间，不两面称臣生存不下去，说如果中原分给他们一块地方，他们可以整体迁移到中原当汉朝的子民。汉武帝表示体谅楼兰王的处境。
在匈奴为人质的王子安归任楼兰王后开始倒向匈奴，疏远汉朝，派兵袭杀汉朝使者。霍光于是派使者到楼兰，对安归说汉朝要赏赐他。安归设宴款待，酒喝得差不多时汉朝使者传达朝廷的谕令，当场将安归斩杀，拥立安归的弟弟，就是当初在汉朝当人质的尉屠耆为楼兰王，楼兰更名为鄯善，迁都扞泥城。
公元448年北魏大将万度西征，鄯善王投降，鄯善国灭，北魏对鄯善实行郡县制治理。