#癌症治疗# 【蛋白质降解突破性发现：哈佛中国博士生阐明蛋白质cereblon的选择机制， 为设计新型靶向药物注入更多可能】

“一位审稿人表示‘对我而言这是一篇年度论文’，另两位评审专家认为这是蛋白降解领域突破性的发现。他们都希望早日看到论文正式问世。

此外，这项工作也有幸获得新晋#诺奖# 得主 Carolyn Bertozzi、PROTAC 的发明者 Craig Crews、以及 cereblon 蛋白的发现者和命名者 Joseph Higgins 等学者的关注及赞赏。”#哈佛大学# 化学与化学生物系博士生徐文青表示。

她说，针对此前蛋白降解领域内一直备受关注、却未能解决的问题，这篇由其担任共同一作的论文，做出了开创性贡献。

此前有研究显示，对于一些免疫调节药物比如沙利度胺和来那度胺来说，cereblon 是它们的靶标 [1]。

其中，2021 年来那度胺的全球销售额高达 128 亿美元, 位列所有小分子药物销售额第二名，在临床治疗中可谓举足轻重 [2]。

也有研究显示，这些药物在和 cereblon 结合之后，好几种对#癌细胞# 有利的蛋白，都会被泛素标记（可以理解为给蛋白贴垃圾标签）。并且，被送到细胞中的蛋白酶的降解，会起到抑制或杀死癌细胞的作用。

自从人们发现 cereblon 能和这类分子结合之后，科学家借此发展出了另一种蛋白降解技术——PROTAC（Proteolysis targeting chimera，蛋白水解靶向嵌合体）[3]，这种分子由 E3 酶的配体、靶标蛋白的配体、以及连接它们的衔接物组成。

PROTAC 分子具有易设计、能高效实现目标蛋白的降解等优势。研究显示，当把度胺类物质嵌在 PROTAC 内，仍可以被 cereblon 加以运用 [4]。

目前，已有 15 种 PROTAC 分子被用于#癌症治疗# 的临床试验中。其中，有 10 种分子运用 cereblon 的配体，并通过 cereblon 对目标蛋白进行泛素化，从而实现降解 [5]。

由此可见，对于既存的明星药物、以及未来的药物开发，cereblon 都有着非凡的作用。

但是，核心问题之一在于，尽管人们一直使用 cereblon 去标记疾病相关的非自然新底物，并能导致其降解。然而，对于 cereblon 本身我们却知之甚少。

而此次工作发现并阐明了 cereblon 的内源性底物和选择机制：即它能与什么样的自然结构做结合？以及它在我们身体里有着怎样的功能？

有趣的是，徐文青发现这些 cereblon 结构，与免疫调节药物的结构类似，并可以形成识别性的竞争。

同时，她和同事详细研究了这类环状酰亚胺的结构，到底如何在生理性条件下形成和水解，并发现这些结构的形成会导致蛋白质不可逆的切断和损伤。

另外，cereblon 也很可能是一个“清道夫”，可以识别、并即时降解这些损害对于免疫调节药物的副作用。

而传统的度胺类药物，倾向于标记一些特定的非自然底物，这可能会导致一些副作用。因此，多肽环状酰亚胺的化学结构，可以代替来那度胺等药物来作为 cereblon 的配体，进而促进分子胶水和 PROTAC 的药物设计。

事实上，在二十世纪五六十年代，沙利度胺原本被用于治疗妊娠呕吐的镇静剂，后因致使胎儿畸形被迫退出市面。

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