#国际创新药闻# 规范HPV疫苗研发，CDE发布技术指导原则

7月11日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）发布《人乳头瘤病毒疫苗临床试验技术指导原则（试行）》，以指导企业规范研发人乳头瘤病毒（HPV）疫苗，加快相关产品上市。指导原则自发布之日起施行。

一、概述

HPV属于乳头瘤病毒科，为嗜上皮组织的无包膜双链环状DNA病毒，主要通过性行为或密切接触传播。研究发现几乎100%的子宫颈癌、88%的肛门癌、65%~70%的阴道癌、50%的阴茎癌、40%以上的外阴癌等均与高危型HPV持续感染有关。整体上，HPV感染与全球约4.5%的癌症新发病例相关，其中子宫颈癌所占比例最高。

HPV感染一般局限于粘膜上皮层，因此自然感染并不会引起强烈的免疫反应，感染后仍可再次感染。接种疫苗是预防HPV感染所致疾病最为经济、有效的手段。为指导疫苗企业规范研发HPV疫苗，加快相关产品的上市，特制定本指导原则。

二、适用范围

本指导原则适用于拟在中国上市注册、以HPV主要衣壳蛋白L1组装为VLP的预防用疫苗；其他类型的预防用HPV疫苗（如以次要衣壳蛋白L2为靶点的预防用疫苗、嵌合VLP疫苗等）根据具体情况也可参考。本指导原则不适用于治疗性HPV疫苗。

三、总体考虑

（一）适应症
子宫颈癌在HPV感染相关的新发癌症病例中占比最高（＞80%），一般情况下覆盖高危型别的HPV疫苗适应症首选子宫颈癌，肛门癌、外阴癌、阴道癌等发病率较低，以其为适应症的研发难度较大。本指导原则主要阐述以子宫颈癌为目标适应症的临床试验考虑，其他适应症可参考执行。

（二）临床试验主要研究终点
目前已上市HPV疫苗保护效力试验一般使用以下病理学终点或复合终点结合病毒检测和分析来评估有效性：生殖器疣；CIN2+、AIS或子宫颈癌；VIN2+或外阴癌；VaIN2+或阴道癌；AIN1+（含生殖器疣）或肛门癌；1/2/3级阴茎/会阴/肛周上皮内瘤样病变（PIN1+）。

（三）研发策略
1、型别选择：疫苗企业应根据中国HPV型别分布的流行病学、致癌潜力等特征，合理选择疫苗覆盖型别。鼓励优先考虑覆盖中国HSIL及子宫颈癌患者中常见的HPV高危型别，应慎重考虑研发更高价次疫苗的科学性与必要性。

2、疫苗迭代：为鼓励HPV疫苗的研发，迭代疫苗可在一定程度上简化或加速临床试验，但若较第一代疫苗发生了重大药学变更，则需根据变更的具体情况以及第一代疫苗数据的支持程度，具体问题具体分析。

（四）适用人群
HPV感染主要通过性行为传播，其感染率高低与人群年龄和性行为习惯密切相关。年轻的性活跃女性子宫颈部位HPV感染率最高，故已上市HPV疫苗一般以16或18岁以上的年轻女性作为保护效力研究的主要人群。

四、临床试验设计和评价

（一）早期探索性临床试验
早期临床试验应涵盖目标人群各年龄层，原则上应按照成年人、未成年人的顺序逐步开展，并在获得成年人的初步研究数据后再启动未成年受试者入组。1期临床试验重点考察安全性。结合非临床研究结果、研发平台数据，既往同类产品研发和使用经验，以及试验疫苗1期临床试验结果，2期临床试验重在综合确定免疫剂量、免疫程序（剂次、间隔）、抗原配比探索计划。

（二）确证性临床试验
1、试验设计，其中第一代疫苗应以CIN2+、AIS或宫颈癌等组织病理学改变为主要研究终点进行设计和实施；迭代疫苗建议优先选择自行研发的生产工艺可比，价次、型别、抗原含量和配方等方面最为接近的上一代疫苗作为对照，无需再独立设置安慰剂组。

2、有效性评价，现阶段HPV疫苗的有效性评价采取部分型别组合评价，免疫原性、持续感染与组织病理学改变相结合的模式。其中，第一代疫苗参照已上市HPV疫苗以及HPV不同型别的流行病学数据，一般划分为型别组合HPV6/11、HPV16/18、HPV31/33/45/52/58和其他型别；在上一代疫苗充分证实保护效力的前提下，迭代疫苗与上一代疫苗的共有型别可基于在血清中可测量的中和抗体免疫原性比较来进行有效性评价。

3、免疫原性评价，建议设置免疫原性亚组，定期采集血样进行免疫原性评估，并进行免疫-保护相关性探索。免疫原性检测方法需进行验证。

4、安全性评价，除预防用生物制品临床试验中的一般性安全性考虑外，HPV疫苗临床试验还应关注该类疫苗的特殊性。

（三）免疫桥接试验
除迭代疫苗与上一代疫苗的共用型别可采用免疫原性作为主要研究终点外，对于伦理或其他因素无法开展临床保护效力试验的人群也可以通过免疫原性桥接确证性临床试验研究人群的保护效力，用以支持上市批准。

1、不同年龄人群间的免疫桥接。出于伦理考虑，尚未开始性生活的青春期女性无法开展保护效力试验，或该人群从感染到发展为组织病理学改变的时间太长，保护效力试验很难实施。因此，该人群基于免疫原性桥接进行有效性评价已是国际通行标准。

2、不同特征人群间的免疫桥接。HPV相关生殖器疣、肛门疾病等在男性和女性中的相似性，支持不同性别间的免疫桥接。

五、上市后研究

HPV疫苗上市后应继续开展保护/免疫持久性研究，保护持久性主要关注组织病理学改变等疾病终点，免疫持久性可通过在试验疫苗组设立免疫原性亚组获得，同时应进一步探索组织病理学终点和病毒学/免疫原性指标间的相关性。

参考资料：
[1]国家药监局药审中心关于发布《人乳头瘤病毒疫苗临床试验技术指导原则（试行）》的通告（2023年第40号）. Retrieved July 11， 2023, from http://t.cn/A602BRh9

来源：医药观澜
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