《Nature Metabolism》：你随便吃，从大脑这个源头来解决肥胖问题

这是一项重大进展，为全球 10 亿肥胖者带来了希望。 C. Justin LEE 领导的研究人员发现了关于脂肪代谢调节的新见解。 他们研究的重点在于大脑中的星形胶质细胞。他们新开发的药物“KDS2010”进行的动物实验取得成功，使小鼠在不采取饮食限制的情况下成功实现减肥。

食物摄入和能量消耗之间的复杂平衡由大脑的下丘脑控制。 虽然已知下丘脑外侧神经元与脂肪组织相连并参与脂肪代谢，但它们在脂肪代谢调节中的确切作用仍然是个谜。 研究人员在下丘脑中发现了一组神经元，专门表达抑制性神经递质“GABA（γ-氨基丁酸）”的受体。 该簇被发现与 GABAA 受体的 α5 亚基相关，因此被命名为 GABRA5 簇。

在饮食诱导的肥胖小鼠模型中，研究人员观察到 GABRA5 神经元的放电显着减慢。 研究人员尝试使用化学遗传学方法抑制这些 GABRA5 神经元的活性。 这反过来又导致棕色脂肪组织产热（能量消耗）减少，导致脂肪堆积和体重增加。 另一方面，当下丘脑中的 GABRA5 神经元被激活时，小鼠能够成功减轻体重。 这表明 GABRA5 神经元可能充当体重调节的开关。

在一个意想不到的新实验中，研究小组发现下丘脑外侧的星形胶质细胞调节 GABRA5 神经元的活动。 反应性星形胶质细胞的数量和大小增加，并且开始过度表达 MAO-B 酶（单胺氧化酶 B）。 这种酶在神经系统神经递质的代谢中起着至关重要的作用，并且主要在反应性星形胶质细胞中表达。 这最终会产生大量的 GABA（γ-氨基丁酸），从而抑制周围的 GABRA5 神经元。

研究还发现，抑制反应性星形胶质细胞中 MAO-B 基因的表达可以减少 GABA 分泌，从而逆转 GABRA5 神经元的不良抑制。 通过这种方法，研究人员能够增加肥胖小鼠脂肪组织的产热量，这使得它们即使在摄入高热量饮食的情况下也能实现减肥。 该实验证明，反应性星形胶质细胞中的 MAO-B 酶可以成为肥胖治疗的有效靶点，且不会影响食欲。

此外，一种选择性、可逆性MAO-B抑制剂“KDS2010”已于2019年转让给生物技术公司Neurobiogen，目前正在进行一期临床试验，并在肥胖小鼠模型上进行了测试。 新药取得了显着的效果，显着减少了脂肪积累和体重，而对食物摄入量没有任何影响。

博士后研究员SA Moonsun表示，“之前针对下丘脑的肥胖治疗主要集中在与食欲调节相关的神经元机制上。” 她补充道，“为了克服这个问题，我们专注于非神经元‘星形胶质细胞’，并发现反应性星形胶质细胞是肥胖的原因。”