应用脐带间充质干细胞治疗脊髓损伤的最佳移植途径、剂量和时机值得探究

脊髓损伤( spinal cord injury，SCI) 发病率和致
残率高，给患者家庭和社会带来了沉重的负担。临床上，治疗 SCI 的常见方法包括药物、手术和康复锻炼，但只能部分改善症状，很难从根本上恢复损伤的脊髓，因为脊髓自身再生能力非常有限。近年来，干细胞移植技术的进步和对 SCI 病理生理学机制的深入研究，给 SCI 患者带来了新的希望。目前，已发现多种可用于修复 SCI 的种子干细胞，其中人脐带间充质干细胞( human umbilical cord mesenchymal stem cells，hUC-MSCs) 移植可能是修复损伤脊髓极具吸引力的治疗选择之一。
hUC-MSCs的移植途径主要有鞘内注射、损伤局部注射和静脉输注。损伤局部注射可将hUC-MSCs直接注射至损伤脊髓周围，但也有导致脊髓二次损伤和出血风险。而静脉输注简单易行，风险相对较小，但多数hUC-MSCs迁移到肺、脾脏和肾脏，很少迁移至脊髓损伤部位。蛛网膜下腔鞘内注射可避免上述问题，简便易行，损伤小，且hUC-MSCs可从蛛网膜下腔迁移至脊髓损伤部位，保障足够的细胞数量。有研究发现，鞘内递送后细胞植入和组织保存明显更好，并且蛛网膜下腔鞘内注射降低了宿主免疫反应。相较于其他细胞输送方法，鞘内注射能更好地恢复脊髓功能。
hUC-MSCs的移植剂量决定了到达损伤部位的
有效干细胞的数量，且与SCI的修复密切相关。与骨髓间充质干细胞相比，hUC-MSCs 体积更小，在宿主环境中更具移动性，更容易通过体内的各种屏障，更小的体积可以容纳更多的细胞。因此，hUC-MSCs的剂量依赖效应更为明显。然而，过大的移植剂量可能导致细胞团的形成，导致器官和组织栓塞，从而影响干细胞的功能。反之，过低剂量的干细胞不能充分发挥修复作用，因为没有足够剂量的干细胞到达损伤部位。为了保证足够的干细胞发挥修复作用，必须增加干细胞的移植剂量。Cao 等研究发现，在亚急性 SCI 大鼠模型中，1×10^6 hUC-MSCs/kg 的剂量( 而不是 0.25×10^6 hUC-MSCs/kg的较低剂量) 与 4×10^6hUC-MSCs/kg 一样有效地改善功能恢复。因此，他们认为鞘内植入1×10^6 hUC-MSCs/kg 是治疗亚急性脊髓损伤的替代方法。有研究表明，过高剂量的细胞移植可引发强烈的炎症反应，从而降低干细胞的修复效果。
最近，Lu等基于动物研究的系统综述和 Meta 分析发现无论何种移植途径和时机，都得到了相同的结果，即高剂量≥1×10^6 hUC-MSCs 移植优于低剂量＜1×10^6 hUC-MSCs 移植。此外，由于鞘内注射的hUC-MSCs 生存时间有限，相同剂量的 hUC-MSCs移植后，重复移植的效果明显优于单次移植。因此，多次重复注射 hUC-MSCs 可能是提高干细胞修复效果的一种潜在策略，值得未来继续探索。
hUC-MSCs 在体内容易受损伤脊髓局部微环境
的影响，因此选择最佳的移植时机非常重要。hUC-MSCs 移植过早会导致细胞坏死，过晚容易受胶质瘢痕影响，阻碍神经纤维再生。此外，hUC-MSCs可分泌多种因子，更早期移植利于消除或减轻继发性脊髓损伤。Lu 等基于动物研究的 Meta 分析发现亚急性 hUC-MSCs 移植的治疗效果明显优于急、慢性移植。因此，他们认为SCI 亚急性期( 2周～2个月) 移植是 hUC-MSCs 的最佳移植时机。也有研究发现，hUC-MSCs 的最佳移植时机是损伤后 3～4 周内，既可避免脊髓损伤急性期炎性因子对hUC-MSCs的损害，也可避免慢性期胶质瘢痕形成对轴突再生的阻碍。因此，hUC-MSCs 的最佳移植时机仍需进一步探索，尤其需开展临床研究以验证最佳的移植时机。
虽然多项动物研究支持 hUC-MSCs 移植修复
损伤的脊髓，但临床应用却取得了不一致的结
果。Zhu 等研究报道了 20例SCI慢性期患者经 hUC-MSCs 移植后，13例改善运动和括约肌功能，且5例从完全转化为不完全SCI。2022 年，石尧等开展的一项 hUC-MSCs 治疗 SCI 有效性与安全性的Meta 分析，共纳入 6 篇随机对照试验和 4 篇队列研究，结果发现 hUC-MSCs 治疗 SCI 安全有效，患者的感觉和运动功能以及日常生活能力可得到显著改善，不良反应较少。他们认为具有高等级证据支持hUC-MSCs 治疗 SCI，值得在临床中进行更大规模的研究。