抑食神经元调控肥与瘦
浙江大学脑科学与脑医学学院汪浩团队在Science Advances杂志发表相关研究成果，表明：中央导水管灰质区的“抑食”神经元（vlPAG-GABA能神经元）参与调控机体能量平衡，帮助维持体重稳态；但长期摄入高脂饮食有可能引发一群抑制食欲的脑细胞“罢工”，让我们对美食欲罢不能。其中，Cacna2d1可能是治疗顽固性肥胖的潜在靶点。
研究内容与思路
一、vlPAG-GABA能神经元的长期药理遗传激活拯救高脂饮食（HFD）诱导的肥胖
之前研究发现，中央导水管灰质区的GABA能神经元具有“抑制食欲”作用，对此，作者首先检查了vlPAG-GABA能神经元的激活是否可以逆转高脂饮食诱导的肥胖小鼠（DIO小鼠）的超重表型。
结果发现，药理遗传学（外源性给予CNO）的方法激活中央导水管灰质区的GABA能神经元，可以逆转DIO小鼠肥胖表型。进一步挖掘发现GABA能神经元的激活可以减少小鼠饮食摄入，提高能量代谢水平并促使脂肪组织燃烧。其中，脂肪减少的原因可能是因为脂肪组织出现褐变，表现为解耦蛋白1(UCP1)表达增加。
综上所述，vlPAG-GABA的激活可以通过抑食、促代谢来起到减肥效果。
先前研究发现GABA能神经元具有“抑制食欲”作用，那它在肥胖小鼠中发挥着什么作用？结果发现，vlPAG-GABA能神经元的激活可以抑制肥胖小鼠进食跟促进代谢，起到减肥效果。
二、DIO小鼠的vlPAG-GABA能神经元沉默
作者探讨了这一环节的发生是否与神经元表达相关。对此，作者记录了正常小鼠及DIO小鼠的中央导水管灰质区的GABA能神经元的钙信号成像过程。
结果显示，在第0周和第1周的测试中，所有小鼠Ca2+信号转导减弱，且与喂食周期高度相关。在第7周的时候，DIO小鼠显示出更强的Ca2+信号下降，表明DIO小鼠的GABA能神经元兴奋性受到抑制。
这种减肥效果是否直接影响神经元来发挥作用的？结果显示，肥胖小鼠中vlPAG-GABA能神经元的兴奋性降低，表明vlPAG-GABA能神经元的兴奋性及表达会直接与减肥相关。
三、在DIO小鼠中，vlPAG-GABA能神经元的突触传递和内在特性发生了改变
进一步的电生理记录实验表明，在肥胖小鼠中这群“抑食”神经元的兴奋性降低是由于突触前抑制性输入增加以及神经元自身的内在兴奋性（释放GABA）降低导致的。
作者外源性给予能够提高vlPAG-GABA能神经元的药物CNO后发现，CNO促进了DIO小鼠的vlPAG-GABA能神经元兴奋性。
有趣的是，即使是给予DIO小鼠正常饮食后，vlPAG-GABA能神经元的兴奋性也无法恢复，表明高脂饮食对vlPAG-GABA能神经元的抑制是长期的，由此会不断促进小鼠进食更多食物。
明确了vlPAG-GABA能神经元的重要性后，作者进一步探索了“肥胖对于vlPAG-GABA能神经元存在着的影响”。结果发现，肥胖会抑制神经元活性，且这种抑制是长期的，甚至无法恢复。
四、HFD诱导vlPAG-GABA能神经元的Cacna2d1表达减少
作者收集了正常小鼠及DIO小鼠的vlPAG-GABA能神经元进行单细胞测序，最终共分析了DIO小鼠的6813个细胞和对照组小鼠的7625个细胞。钙通道α2δ1亚基（Cacna2d1）是突触可塑性的重要调节器，且在DIO小鼠中表达显著减少。进一步体内验证发现vlPAG-GABA能神经元中Cacna2d1表达下调。
明确了肥胖会抑制“抑食”神经元vlPAG-GABA能神经元的激活后，进一步促进食欲，以至于肥上加肥。那这一环节是通过什么途径来发挥作用的呢？为此，作者进行了单细胞测序，发现了Cacna2d1。
五、Cacna2d1促进DIO小鼠vlPAG-GABA能神经元的突触传递和神经活动
基于Cacna2d1在DIO小鼠中表达减少，作者在DIO小鼠中过表达了Cacna2d1，结果发现：DIO小鼠的体重、脂肪组织和脂肪水平显著降低，这是因为小鼠食物摄入量减少和脂肪组织褐变增加。
作者进一步探讨过表达Cacna2d1后vlPAG-GABA能神经元在生理条件下的功能变化，发现DIO小鼠与过表达Cacna2d1的DIO小鼠的vlPAG-GABA能神经元中Ca2+信号通路被显著且持续地抑制；但当小鼠开始进食的时候，过表达Cacna2d1的DIO小鼠中Ca2+信号通路逐渐恢复正常。以上结果，表明Cacna2d1可以促进DIO小鼠vlPAG-GABA能神经元兴奋。
开展实验来验证Cacna2d1在这整个环节中是否存在着重要作用。最终表明，Cacna2d1可以促进DIO小鼠vlPAG-GABA能神经元兴奋，从而抑制食欲。
小结
在本研究中，作者发现DIO小鼠的vlPAG-GABA能神经元表达被抑制，进一步发现GABA能神经元的突触形成及释放GABA数量减少，表明其神经元兴奋性被抑制。进一步探索发现，Cacna2d1基因的过表达足以拯救高脂饮食导致的肥胖。
总之，作者的研究揭示了“抑食”神经元--vlPAG-GABA能神经元在调节能量稳态中的重要作用；其中，Canca2d1可以作为治疗肥胖的潜在治疗靶点。