嵌合疗法和自身免疫

“新冠”（萨斯冠状病毒-2）疫情之后，大家可能比较熟悉“抗体”这个词。

但抗体只能对付细胞外的病原体。细胞内的病原体，比如病毒，抗体够不着。

要消灭已经入侵到细胞内部的病毒，需要靠杀伤T细胞，这就是细胞免疫。

在自然界，杀伤T细胞是见招拆招。有什么病原体入侵，免疫系统将根据这个病原体的抗原，产生对应的杀伤T细胞，然后去攻击被这种病原体入侵的细胞。

嵌合抗原受体T细胞疗法（以下简称嵌合疗法）做法不同，是人类设计师先思考什么抗原需要攻击，然后训练一组T细胞，让它们去攻击这个我们选定的抗原。

天然的杀伤T细胞反应，是“来什么杀什么”。嵌合疗法的杀伤T细胞，是“你让我杀谁我就杀谁”。

最初几代嵌合疗法，杀的都是白血病细胞。

白细胞有几种，其中一种是B细胞癌变。

B细胞表面有CD19受体，别的细胞没有，所以成为嵌合疗法选定的目标抗原。训练一批T细胞，专门攻击带这种抗原的细胞（也就是B细胞），就可以清除癌变细胞。然后移植造血干细胞，重新生产正常的B细胞，病人就可以康复。

这是之前的嵌合疗法应用。最近，德国埃尔朗根-纽伦堡弗里德里希-亚历山大大学有个新研究，把嵌合疗法用到了自身免疫性疾病，竟然也看到不错的效果。

所谓自身免疫性疾病，根本原因是免疫系统搞错对象，误把自身细胞抗原当作外来抗原，于是发起攻击。至于具体的攻击机制，实际上迄今我们还不是非常明确，免疫系统可能用杀伤T细胞攻击，也可能用抗体攻击。如果用抗体，那是B细胞产生的。

项目领队是 Fabian Müeller 研究员。他们之前用针对CD19的嵌合疗法，是治疗白血病或是淋巴瘤。他们科室隔壁是风湿科，那里有个红斑狼疮女病人，病情恶性发展，这个病的严重程度有个评分标准，最严重的是25分，这位病人评分22，高得罕见。她的医生预计她大约还能活两个月。

Müeller 知道红斑狼疮是一种自身免疫性疾病，但具体病理有许多模糊点。理论上说，可能原因之一是B细胞失控，产生针对自身抗原的抗体。而他们的嵌合疗法能杀伤B细胞，所以有可能——只是有可能——对这位病人的病情有帮助。

他跟病人说了情况，病人立即表示有兴趣尝试。

团队是下午4点多给病人注射T细胞，当天晚上他们都没睡好，因为这是第一次尝试用嵌合疗法治疗自身免疫性疾病，病人会不会出现严重细胞因子释放综合症？会不会有其他的副作用？

解释一下什么是细胞因子释放综合症。嵌合疗法是调动免疫细胞来杀敌，所有免疫功能都需要细胞因子协调行动。但免疫反应类似战争，杀敌的同时也有可能给周边社会带来一些创伤。我们被病原体感染的时候，许多症状其实不是因为病原体自身的毒性，而是免疫活动（包括细胞因子释放）造成的不适。嵌合疗法人工强化T细胞军力，释放的细胞因子更多。大量杀死癌细胞或是其他目标细胞时，因为细胞分解，会有许多平时隐藏的抗原暴露出来，这可能激发进一步的免疫反应，也就激发更多的细胞因子。绝大多数时候，免疫系统有自己的平衡机制，防止任何因素失控。但偶尔会遇到超大量细胞因子释放，结果就是所谓细胞因子风暴。因为迄今我们还没能找到细胞因子风暴的具体诱发机制，也就难以预测什么情况下它可能出现。这就是为什么他们那天夜里这么紧张。

第二天他们去查看病人，情况良好，没出现他们担心的细胞因子风暴，也没看到其他副作用，而病情则戏剧性改善，一个月之后，病情危重度评分下降到0，甚至连蛋白尿都消失了——他们一直认为，红斑狼疮病人的肾脏会遭受永久损害，蛋白尿是不可能改变的。

那以后他们又治疗了另外14名病例，包括系统红斑狼疮、特发性炎性肌病和系统性硬化症，效果都很理想，观察时间约两年，病人症状缓解，可以完全停用免疫抑制剂。2/3的病人出现一度细胞因子释放反应，但这是最轻微的反应，不需要特殊治疗，酌情给一些对症治疗，比如退烧或是止吐就足够。

传统上，自身免疫性疾病唯一治疗是用免疫抑制剂。这种药物能减轻症状，但也抑制了正常的免疫反应，增加感染或是癌变风险。比较起来，嵌合疗法的轻度细胞因子释放反应是小得多的代价。

Müeller 说，这个嵌合疗法能缓解症状是确定的，最重要的是，这能让患者摆脱免疫抑制剂。至于能不能治愈，还需要继续观察和研究。

Müeller 参加美国血液学会年会，介绍这个疗法之后，接受记者采访。图为采访报告的封面图。来源：Oncology Data Adviser

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