今天Cell发表了Wash U单梁组的一项十分关键的HIV研究，这是该组2021年Science文章后又一项重要研究（http://t.cn/A6YHjD7R）。在HIV领域工作的都知道现在在这个领域发表CNS有多难，即使拿到上亿美元资助的几个研究组也很难实现，而单梁组在这个领域连续发表高质量文章，并且一直探索全新领域，可见其科学工作的质量、重要性和认可度。

该组的工作是目前HIV领域凤毛麟角能发表顶刊的，很大程度源于其角度另辟蹊径，没有去做shock and kill或病人样本测序。HIV造成CD4 T细胞计数下降，除了HIV直接感染CD4 T细胞使其坏死和凋亡，更重要的是因为HIV感染造成的“旁观者效应”，其中一个机制是Caspase I介导的细胞焦亡（http://t.cn/A6YHjD7n），单梁组发现这一机制是HIV蛋白酶切割炎症小体CARD8后释放CARD domain导致的（http://t.cn/A6YHjD7R）。另一个有趣的现象是，HIV的祖先病毒之一SIV（猴免疫缺陷病毒）感染猕猴（比如恒河猴），但感染非洲绿猴后不致病，其机制尚不明确。

该祖博士后汪乾坤通过测序发现CARD8炎症小体基因在脊椎动物中高度保守，但非洲绿猴具有显著CARD8突变，失去了分泌CARD domain功能，这导致了当这类宿主CD4 T细胞被SIV感染后，CARD8炎症小体的功能缺失避免了细胞焦亡的发生。而后，该研究组利用了该组人源化小鼠的技术优势，构建了敲除CARD8的人源化小鼠，并给予HIV攻毒。在HIV感染后，这些小鼠具有更高的病毒载量，但是外周血和组织中CD4 T细胞计数减少并不显著，这证实了研究假说：CARD8在介导CD4 T细胞消除中扮演了重要角色。这个机制的发现可以开发帮助HIV治疗药物，尤其是开发帮助ART后免疫重建不成功的患者实现逆转CD4 T细胞计数的药物。

另外一点，我读PhD的时候，老师说HIV感染本身也是一种自身免疫病，当时觉得这个观点很超前，因为HIV感染引发继发性免疫缺陷病，是自身免疫病（免疫异常亢进）的反面。但现在看来，慢性病毒感染包括HIV、HBV和疱疹病毒感染引起的慢性炎症、免疫功能紊乱和自身免疫反应，是其造成免疫缺陷的关键原因。即使SARS-CoV-2和冠状病毒等急性病毒感染，其病理损伤尤其是肺部炎症也是一种具有自身免疫特征的免疫紊乱表现，因此这一方向可以延伸到多种病毒感染。