HIV治愈研究最新进展。今天Science上线了一篇重要HIV治愈文章，这实际上是2020年11月NIH Strategies for HIV Cure会议已经报道的数据（http://t.cn/A6TqAE09），即N-803 + 3BNC117 + 10-1074可以使停止抗病毒药后的恒河猴病毒载量反弹逐渐消失。

N-803由Patrick Soon-Shiong（陈颂雄）的ImmunityBio公司开发，在一系列关键临床前（http://t.cn/A6OgoOwA）和临床试验中（http://t.cn/A6TqAE0N），N-803具有潜在的激活HIV储藏库以及激活免疫效应细胞从而执行杀伤功能的效果，因此一直被重点开发。这项来自Nussenzweig和Lim等人的临床前研究报道了N-803与Gilead正在开发的3BNC117 + 10-1074抗体组合在恒河猴中治愈HIV感染的疗效（efficacy）数据。这比起4年前的会议内容更为全面系统。

这项研究进行了两个临床前队列研究，第一个队列为20只恒河猴，均在HIV感染（SHIV）后获得了抗病毒治疗（ART），而后被分为了N-803单翼，10-1074单翼，N-803 + 10-1074组合治疗，和对照。试验动物在ART停药后进行了ATI。第二个队列8只恒河猴进行了的N-803 + 3BNC117 + 10-1074组合治疗，而且ART时间比第一个队列多了1周。

这个研究结果和3BNC117 + 10-1074临床试验结果具有很多相似性（http://t.cn/A6OgoOww）：两个队列中接受N-803 + 10-1074（+3BNC117）组合治疗的恒河猴在进入ATI后，出现了长达约400天的病毒载量不反弹。在第1个队列中，单独使用N-803或10-1074，在ATI后均会出现HIV病毒载量反弹。但是3BNC117 + 10-1074组合中，恒河猴在短暂病毒载量反弹后，在ATI进入10周后开始出现了病毒载量的控制，最终发生了长期缓解（病毒载量<100）。3BNC117 + 10-1074组病毒载量峰值和调定点更低，提示有显著减少的病毒载量反弹。然而，在外周血、淋巴结和肠道中，3BNC117 + 10-1074组反映储藏库水平的HIV DNA并没有显著减少。

在另外一个队列中，N-803 + 10-1074 + 3BNC117使恒河猴病毒载量在ATI后同样发生了长期缓解，病毒载量没有反弹；同时病毒载量调定点显著降低；N-803 + 10-1074 + 3BNC117组淋巴结HIV DNA在该组合治疗后降低。更为重要的是，移除CD8 T细胞后该组恒河猴病毒载量不反弹，提示CD8 T细胞并非控制病毒不反弹的核心原因。而研究推测NK细胞可能是病毒控制的关键原因。另外，研究显示在恒河猴接受抗体16周后，外周血抗体滴度即消失，提示病毒载量的控制并不是残存抗体的作用。因此，这种长期缓解或者功能性治愈的功效更多来自于免疫调节。

HIV领域现在的研究几乎全部集中在了HIV疫苗和HIV治愈。在PrEP接近100%有效的high bar（高标准）情况下，HIV疫苗几乎不可能达到这一预防效果，开发疫苗越来越显得不具有现实性，因此，HIV治愈越来越成为了整个HIV研究领域的绝对主流。目前已经有5例具有详细病例报道的HIV治愈病例（http://t.cn/A6TqAE00），这让HIV治愈从完全无望变成了具有可能性，但除了风险极大、不具有临床可推广性的造血干细胞移植方法，目前依然没有简易可行的HIV治愈方法，因此寻找这一方法成为了HIV治愈领域的核心主题。目前的HIV治愈模型主要是基于shock and kill理论，一方面激活HIV储藏库细胞，一方面清除被激活的储藏库细胞，因此细胞激动剂和免疫调节剂成为了开发重点，这包括HDACi（http://t.cn/A6TPPUng），PKC通路激动剂（http://t.cn/A6TqAE0p），TLR通路激动剂（http://t.cn/A6TqAE0W），IAPs抑制剂（http://t.cn/A6OgoOwA）和本文中的IL-15超激活剂（http://t.cn/A6TqAE0N）等等。这些项目都已经进入临床试验。除此以外，治疗性疫苗、细胞治疗和CRISPR基因治疗也在开展。

用抗体治愈HIV是一种相对理想的治疗方式，因为开发单抗药物是最成熟的，临床给药容易。Gilead在5年前license in了10-1074 + 3BNC117抗体组合用于HIV治愈，但放弃了之前开发的用于HIV治愈的PGT121。目前Gilead使用TLR7激动剂（Vesatolimod） + 10-1074 + 3BNC117的临床试验项目依然在开展。但是HIV患者本身远比实验恒河猴复杂，因为患者的免疫应答背景不是naive的，而且储藏库分布更没有规律。因此，这些治愈抗体在临床试验过程还需要做很多设计优化（如减少ADA），以获得乐观结果。