Nat Metab | 我国学者发现癌症导致的体重减轻或由乳酸驱动

近日，北京大学肖瑞平及胡新立共同通讯在Nature Metabolism期刊上发表了题为“Activation of GPR81 by lactate drives tumour-induced cachexia”的研究论文。这项包含小鼠和人类数据的研究表明，乳酸可能是癌症发病后恶病质的驱动因素，揭示了乳酸-GPR81信号通路作为癌症恶病质这种危及生命的癌症并发症的潜在治疗靶点。
恶病质是癌症晚期患者常见的病症，患者表现为极度消瘦、食欲不振、肌肉无力以及全身器官衰竭。这种情况直接导致约20%的肿瘤患者死亡。有效干预肿瘤恶病质对于提升患者生活质量、增强对癌症治疗的耐受能力，以及延长患者生存期具有重要意义。
脂肪和肌肉质量的减少是恶病质的主要表现，与癌细胞的过度生长引发的脂肪和肌肉重塑有关。多种炎症因子，如肿瘤坏死因子（TNF）、白细胞介素-6（IL-6）、转化生长因子-β和干扰素γ（IFN-γ），已被确认为癌症恶病质发病的主要推动因素。
结果
1. 癌症恶病质中循环乳酸水平升高
研究者使用小鼠Lewis肺癌（LLC）细胞的异种移植模型，在小鼠体内模拟恶病质，并通过对血清样本进行非靶向代谢组学分析，发现了血清乳酸水平显著增加。他们进一步建立了肺癌的原位小鼠模型，并通过对血液乳酸水平、脂肪和肌肉质量的监测，发现携带肿瘤的小鼠体重显著下降，白色脂肪组织（WAT）和骨骼肌质量减少，且循环乳酸水平随着肿瘤的增长而逐渐上升，与携带肿瘤的小鼠的体重变化呈现出强烈的相关性。
进一步的实验结果表明，在肺癌患者中，血清乳酸水平显著升高，与恶病质的发展密切相关。研究人员还通过将不同类型的肿瘤细胞移植到小鼠中，验证了在所有动物模型和肺腺癌患者中，肿瘤诱导的恶病质伴随循环乳酸水平的增加。
2..血乳酸的增加足以诱导恶病质表型
研究利用渗透压小型泵在小鼠血液中固定了乳酸水平，以模拟恶病质患者和LLC肿瘤携带恶病质小鼠的情况。结果表明，持续输注l-乳酸导致体重减轻和脂肪浪费，而d-乳酸则没有此影响，排除了由于pH值、钠浓度或渗透压变化引起的非特异性影响。此外，长时间的乳酸输注还导致了骨骼肌的浪费。总体而言，这项研究认为，乳酸不仅是癌症恶病质的代谢物，而且是癌症诱导的高分解代谢表型的关键介质。
3. 乳酸通过GPR81诱导癌症恶病质
研究发现在恶病质中脂肪细胞中的UCP1上调是WAT棕化的标志性特征，而乳酸输注也增强了小鼠脂肪UCP1的表达。进一步的实验表明，GPR81是脂肪细胞中乳酸的主要传感器，通过GPR81的特异性siRNA或GPR81敲除小鼠，可以阻断乳酸诱导的UCP1上调，并且改善了癌症恶病质的表现。
在骨骼肌方面，通过骨骼肌转录组分析发现，GPR81耗竭减轻了肿瘤诱导的骨骼肌萎缩和无力。此外，GPR81缺乏还阻断了癌症诱导的脂肪组织浪费，并减少了脂肪组织的炎症反应。这些结果表明，GPR81介导了乳酸的分解作用，并且GPR81耗竭可以明显减轻乳酸和肿瘤诱导的恶病质表现。
4. 脂肪组织在癌症恶病质发生发展中的作用
研究发现GPR81在脂肪组织中高度表达，并且肿瘤患者的脂肪组织乳酸水平升高与脂肪组织质量下降相关。通过生成脂肪组织特异性GPR81敲除小鼠，研究人员验证了脂肪组织中GPR81的重要性。实验结果表明，尽管肿瘤诱导的乳酸水平升高与脂肪组织中GPR81表达水平无关，但脂肪组织中的GPR81缺失可以减轻肿瘤诱导的体重减轻和脂肪组织及骨骼肌的重塑。因此，该研究认为，脂肪组织中的GPR81对于癌症恶病质的发展至关重要。
5. 乳酸通过GPR81-Gi-Gβγ-RhoA/ROCK1-p38级联反应诱导WAT褐变
研究使用野生型和GPR81缺失小鼠的脂肪组织样本，以及LLC诱导的癌症恶病质模型。通过磷酸蛋白组学分析，发现GPR81缺失小鼠的脂肪组织中MAPKs信号通路的活性受到调节，尤其是p38信号通路被抑制。在体内和体外实验中，证明了乳酸通过激活GPR81导致p38的活化，并进一步促进ATF2核转位，从而增加UCP1的表达。这些结果暗示了乳酸/GPR81/p38信号通路在脂肪组织棕化过程中的重要性。
进一步的实验证实了GPR81是Gαi/o耦合受体，其激活导致p38的活化和脂肪棕化，而这一过程涉及到Gβγ、RhoA和ROCK1等信号分子的参与。对抑制剂的实验结果显示，阻断这些信号通路可以有效减轻癌症引起的体重和组织重量损失。综上所述，研究揭示了乳酸/GPR81信号通路通过调节p38介导的脂肪棕化，对癌症恶病质的发展起着重要作用。
结论
综上所述，该研究揭示了乳酸对GPR81的慢性激活可以通过Gαi/ o-Gβγ-RhoA / ROCK1-p38信号级联促进脂肪褐变和脂肪分解，从而促进肌肉营养不良和全身高分解代谢。因此，靶向GPR81及其关键信号成分有望对抗癌症恶病质代谢损伤，从而改善恶病质患者的生活质量和寿命。