朊病毒(3)：朊病毒增殖方式
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上一篇发现致病蛋白朊病毒以后，有个问题遗留，既然朊病毒没有核酸，但是患者大脑里那么多SAF(羊瘙痒症原纤维)蛋白里的朊病毒是从哪里来的。

根据中心法则，蛋白只能通过基因表达核酸翻译合成啊！

这时，科学家发现更有趣的事。
有一种与朊病毒(PrPSC)拥有「相同氨基酸序列」的朊蛋白(PrPC)，广泛分布在正常细胞里面，并不能致病。

因为涉及许多更本质的争论，比如朊病毒是不是生命、算不算病毒，因此对朊病毒的翻译很混乱。我们这里约定
- 朊病毒(PrPSC)：具有病毒增殖传染致病特性的错误折叠蛋白
- 朊蛋白(PrPC)：正常细胞中不传染、不可致病蛋白
- 朊粒(PrP)：正常朊蛋白和错误折叠朊病毒的统称，后面会用于两者共同对应的朊粒基因

朊蛋白具有免疫调节、突触传递、阻止细胞凋零、细胞抗氧化、结合铜离子、维持长期记忆的作用，而且不会像朊病毒那样沉淀并聚集。
在正常和患病的脑部都能提取到等量的朊蛋白，但只能在患病脑部提取到朊病毒。

简单地说，朊病毒和朊蛋白只有空间结构不同。
- 朊病毒具有大量β-折叠，因此溶解性很低，会沉淀
- 朊蛋白主要是α-螺旋，只有很少的β-折叠，可以溶解
相当于床垫里的正常弹簧螺旋状可以支撑身体让睡眠舒适，弹簧拉直了可就要戳人了。

第一个试图解释朊病毒如何以纯蛋白质方式复制的假设是异二聚体模型，换个更直观的名字是「僵尸模型」。

该模型假设单个朊病毒与单个朊蛋白结合并使其转化为朊病毒。

然后两个朊病毒分开，可以继续转化更多的 朊蛋白。就好像一个僵尸咬了正常人，把正常人变成僵尸后也可以咬别人。

然而，朊病毒是异二聚体模型的话，会成为一种非常有效的催化剂，将转化反应的速率提高约10^{15}倍，无法解释为什么朊病毒如此罕见。

更重要的证据是，科学家付出了相当大努力，但从未分离出单个具有传染性的朊病毒。

如果朊病毒是另一种「贪吃蛇模型」的话，则不会出现此问题，

假设朊病毒仅以原纤维形式存在，只有原纤维末端结合朊蛋白并将其转化为朊病毒，下一次可以转化朊蛋白的也只有这个新的朊病毒，就好像贪吃蛇一样，不断地延长身体，但是仍然只有一个嘴巴可以吃朊蛋白。

这带来新的问题，贪吃蛇模型要求朊病毒的数量只能线性增加，转化速度又太慢了。朊病毒疾病虽然罕见，但只要发病，还是能观察到朊病毒以指数增长。

我们的世界不是二元的。全部单体朊病毒和全部原纤维都不对。
以上问题可以通过考虑原纤维断裂来解释，原纤维增长到一定程度就断裂成多个朊病毒短纤维，分散觅食朊蛋白。

科学家已经在数学上找到了由原纤维生长和断裂相结合且可以得到指数增长数学解的模型。

并且根据这个数学模型，朊蛋白浓度的平方根决定了朊病毒的指数增长率，而指数增长率又决定了朊病毒疾病的潜伏期。

有趣的是，实验中患有朊病毒疾病的小鼠体内数据与这一预测相符。在体外对各种不同淀粉样蛋白的实验中也观察到相同的平方根依赖性。

此后，科学家发明了「蛋白质错误折叠循环扩增(PMCA)」，可以在体外大量扩增朊病毒。算是朊病毒的聚合酶链式反应(PCR)，和核酸打了这么久交道的朋友们应该很熟悉PCR了。

该技术将少量异常朊病毒与过量朊蛋白一起转化。然后用超声波对错误折叠的蛋白的生长链进行爆破，将其分解成更小的链，从而迅速增加可用于引起转化的朊病毒的数量。通过重复循环，朊蛋白迅速转变为被测试的朊病毒。

至于朊病毒在生物体内的增殖，其实并不仅仅局限于脑部。因为朊蛋白分布身体的所有细胞中，只是在脑中浓度很高。

比如库鲁症，朊病毒经肠壁淋巴结吸收，到达其他淋巴组织，比如脾、淋巴结、扁桃体，朊病毒先在这里增殖。再进入外周神经，在神经元继续增殖，并继续向中枢神经系统传播。

最终，朊病毒大量积累于中枢神经系统（大脑和脊髓）以及淋巴系统。

好了，现在新的问题又来了，生物体内那么多正常的朊蛋白又是哪里来的？
下次写。