朊病毒(5)：致病流程
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了解了朊粒基因、朊蛋白和朊病毒的区别、朊病毒的增殖后，我们可以按顺序理一下朊病毒的致病流程。

最初的朊病毒来自两个途径：
- 正常朊蛋白合成时的错误折叠自发产生
- 外源朊病毒输入

然后朊病毒在体内淋巴系统转化更多的朊蛋白实现自我增殖，并不断侵入中枢神经系统。只不过朊病毒疾病潜伏的这个过程可能会持续5-20年。

此前没有提到的一点是，朊病毒因为拥有更多β-折叠结构，具有疏水作用，降低了溶解性，会形成沉淀。

并且虽然在增殖过程中会因为某些原因裂解为短链，但实际上朊病毒更倾向聚集形成原纤维。

一旦朊病毒在脑部转化的朊蛋白足够多，聚集在一起的朊病毒形成「淀粉样沉淀」，淀粉样蛋白聚集是自加强的链式反应，类似结晶过程，一旦形成结晶核，就围绕结晶核不断增大。

症状上，大量朊蛋白被转化，脑部出现明显的组织损伤，生物就会开始出现朊病毒疾病症状。

并且伴随淀粉样蛋白聚集的自我加强进程，朊病毒症状体现出典型的渐进性越来越严重，最后因为大脑无法维持正常的生理机能，100%死亡。

实际上，人体很多蛋白具有类淀粉蛋白属性，遇到对应的触发条件就会形成淀粉样沉积。

此后，科学家们把「朊病毒」的系列知识拓展到其他因蛋白质错误折叠而致病的疾病上，发现非典型朊病毒疾病同样可能传染。

比如阿尔兹海默病、帕金森病和亨廷顿舞蹈症，可能类似「羊瘙痒症」和「库鲁症」，通过注射致病蛋白导致健康个体出现相似症状。

当然，也有观点认为这里的「传染」应当改为「传递」或者「转移」。

不光外源朊病毒会导致淀粉样沉淀，病毒细菌等外源生物蛋白也可以。

长期炎症和病毒细菌感染也可能导致淀粉样沉淀。比如如结核病、克罗恩病、类风湿性关节炎、艾滋。非常自然地，还可能包括新冠。

看上去，生物很容易出现或者接触导致淀粉样沉淀的朊病毒和类朊病毒的异常蛋白，那么为什么淀粉样沉淀疾病仍然是罕见病呢？

因为生物有修复、降解、灭活共3套防御机制抵制蛋白聚集导致的淀粉样沉淀。朊病毒疾病持续5-20年的潜伏期，也许就是生物体内的防御机制一直在延缓病发。

- 修复：细胞产生一类称为分子伴侣的防御(保护)蛋白。
比如热休克蛋白，可以防止错误折叠的蛋白聚集，可以再折叠或者修复错误折叠的蛋白。

- 降解：还有一套称泛素-蛋白酶体(UPS)的垃圾蛋白标记、清理系统。
错误折叠的蛋白会被蛋白酶体识别并降解为多肽、氨基酸。

- 灭活：虽然朊病毒不会激活发烧、发炎等免疫反应，但还是有巨噬细胞能灭活、降低朊病毒的传染性。

所以有观点认为，朊病毒之所以会在脑部聚集并肆无忌惮地损伤脑组织，就是因为巨噬细胞很难突破血脑屏障。
还有观点认为，原本巨噬细胞无法处理脑部的朊病毒，大量朊病毒引起脑部损伤使得血脑屏障通透性改变，此后巨噬细胞进入脑部处理朊病毒引起的免疫反应可能是导致脑部病变的重要原因。