2型糖尿病患者下丘脑-垂体-肾上腺轴功能变化
２型糖尿病患者长期高血糖作为一种慢性刺激，损害下丘脑垂体一肾上腺轴（ＨＰＡ），使其活性增加，皮质醇分泌增多，进一步使血糖升高，并加重高血压、肥胖、动脉粥样硬化等代谢综台征表现。从２型糖尿病 ＨＰＡ轴的功能变化方面考虑，能将ＨＰＡ轴功能失调恢复正常的药物，将来很有可能在治疗2型糖屎病方面成为一个新型的药物治疗手段，并发挥重要的作用。
本文主要就2型糖尿病患者ＨＰＡ轴功能变化作简要概述。
1.2型糖尿病ＨＰＡ轴的变化
2型糖尿病存在着代谢失调，机体许多系统功能紊乱。大量糖尿病动物模型实验证明ＨＰＡ轴基础活性增高。血皮质醇、24ｈ尿游离皮质醇和基础促肾上腺皮质激素 （ＡＣＴＨ）水平都增高；而且皮质醇分泌的昼夜节律也发生紊乱，表现为早晨和夜间皮质醇分秘都增多。Ｃｈａｎ等用高胰岛素试验，通过输入胰岛索而造成低血糖，发现未治疗的糖尿病小鼠对低血精的反应是降低的，ＡＣＴＨ峰值和对照组相比降低了67％。总之，在糖尿病状态下，ＨＰＡ轴的基础活性增高，对应澈的反应能力降低。 Ｇｏｄｏｙ－Ｍａｔｏｓ等进发现肥胖的2型糖尿病患者的肾上腺体积较肥胖的非糖尿病患者的肾上腺体积明显增大。
2. 2型糖屎病中ＨＰＡ轴功能失调的可能相关因素
2型糖尿病中ＨＰＡ轴功能失调可能与多种复杂的代谢因素有美，如：胰岛素不足、血糖浓度变化、自主神经功能紊乱，海马捌伤、糖皮质激素受体（ＧＲ）异常等。
2.1 胰岛素在ｓＴｚ致糖尿病（ＤＭ）动物模型实验中，Ｏｗｅｌｌ等观察到持续给予生理剂量的胰岛紊会使基础血浆ＡＣＴＨ 和皮质酮浓度降低，使ＤＭ动物较对照组升高的基础皮质醇水平下降，垂体一肾上腺轴功能恢复正常；给予超过生理剂量的胰岛素则会刺激ＨＰＡ轴，其活性会增高。这表叫胰岛素不足会造成ＨＰＡ轴基础功能失调。当给予胰岛素治疗后，ＳＴＺ 致糖尿病小鼠ＨＰＡ轴对低血糖应激的反应能力得到恢复，表现为ＡＣＴＨ和皮质酮的旅度反应性增加。由于室旁棱和垂体前叶都表达胰岛索受体底物１（ＩＲＳｌ）和胰岛素受体．因此胰岛素能够在这些区域调节ＧＲ的表达。生理剂量的胰岛索会使ＧＲ表达增多，从而增加ＧＲ蛋白的表达。ＧＲ表达增多能避免对ＨＰＡ轴的额外的刺激，增强椿皮质激素的负反馈作用，使垂体一肾上腺轴功能恢复正常。在中枢神经系统．胰岛素能使下丘脑抑制食欲的神经肽表达增多．并抑制弓状核神经肤Ｙ（ＮＰＹ）ｍＲＮＡ的表达。ＮＰＹ能在离室旁棱很近的部位刺激促肾上腺皮质激素调节因子（ＣＲＦ）的分泌，使ＡＣＴＨ 和皮质酮含量增多。 胰岛素通过抑捌胰岛素样生长因子结合聋白（ＩＧＦＢＰ）的 生成在肝脏中产生作用。2型牿尿病存在的高胰岛隶血症造成循环中ＩＧＦＢＰ－１和ＩＧＦＢＰ减少，从而导致游离的胰岛紊样生长因子增多，进一步使肾上腺过度增生，体积增大。
2.2高血糖血浆葡萄糖浓度的改变是词节ＨＰＡ轴功能的重要因素之一。在糖尿病中，ＨＰＡ轴的基础功能增强并不是由血糖浓度升高造成的，但是高血糖会损害ＨＰＡ轴对由胰岛素导致的低血糖的应激的反应能力。Ｏｗｅｎ等用根皮甙治疗ＳＴＺ导致的糖尿病小鼠发现，虽然血糖恢复正常，但是反映ＨＰＡ轴基础功能变化的一些参数（血浆基 础ＡＣＴＨ和皮质酮浓度）和治疗前相比并没有明显减少，表明 ＨＰＡ轴基础功能失常和高血糖无关。在下丘脑中，已经发现了许多感受葡萄糖水平变化的医域，其中重要的是下丘脑腹内侧和腹外侧区域。从这些区域到室旁核的传人系统在调节 ＨＰＡ轴对低血糖的反应中发挥丁作用。室旁核含有对葡萄精浓度变化非常敏感的神经元，如果将葡萄糖注入下丘脑，下丘脑室旁核中骨肉瘤病毒致瘤基因（ＦＯＳ）样神经元数量会增加。而且下丘脑腹外侧核神经元的失活会损害ＨＰＡ轴对低血糖的反应。高皿糖可能通过损害ＨＰＡ轴的反馈调节功能而造成ＨＰＡ轴对应激的反应能力降低。
2.3 自主神经系统
ｂｃｏｐｏ等在对59例无神经病变临床表现的2型糖尿病患者的研究中发现，与无自主神经病变的患者相比较，伴有副交感神经病变的患者空腹ＡＣＴ—Ｈ以及24ｈ尿游离皮质醇浓度和早晨8点皮质醇浓度都是增高的．差异有统计学意义，伴有交感神经病变舶患者并没出现这些变化，说明副交感神经活性正常对维持ＨＰＡ轴正常功能至关重要。研究表明，儿茶酚胺通路能兴奋下丘脑ＣＲＨ 神经元，使ＡＣＴＨ分泌增多，而胆碱能通路则起了相反的作用。副交感神经系统受损的糖尿病患者，对交感神经系统的抑制作用减弱，从而导致交感神经活性普遍升高，造成ＨＰＡ轴活性增强，并且与神经元功能失凋的程度有关。
2.4海马损伤研究表明，海马是ＨＰＡ轴负反馈调节高位中枢大脑边缘系统的组成部分，以糖皮质激索作为凋节的信息因子。海马通过抑制基础水平ＨＰＡ轴的活性，调节ＨＰＡ 轴昼夜规律，使ＡＣＴＨ和皮质醇水平呈现昼夜节律的变化。2型糖尿病作为一种慢性应激，可使ＨＰＡ轴功能持久亢进，海马损伤，神经细胞丢失，ＧｓＲｓ受体减少，海马对ＨＰＡ轴的抑 制作用减弱。其结果使ＨＰＡ轴昼夜节律消失，对应激的反应持久亢进，体内糖皮质激素水平持续增高。同时高水平的皮质激素也促进脑中兴奋性氨基酸释放，加重海马损伤，ＨＰＡ轴调节失控。ＨＰＡ轴是一个重要的反馈调节系统，环境和遗传因素的联台作用造成其调节功能基础分子缺陷，其活性的变化与时间和压力程度有关。
2.5糖皮质激素受体（ＧＲ）ＨＰＡ轴的活性受到糖皮质激素负反馈的调节，它通过悔马趾、下丘脑和腺垂体中的糖皮质激素受体（ＧＲ）产生作用。在糖屎病动物实验中，Ｃｂａｎ等发现抑制ＨＰＡ轴的糖皮质激素受体系统（ＧＲ）发生了变化．下 丘脑室旁核和腺垂体中ＧＲｍＲＮＡ的表达减少。Ｒｏｓｍｏｎｄ 等发现音有ＧＲ等位基因纯台子的肥胖受试者空腹胰岛索和胰岛素抵抗指数ＨＯＭＡ－ＩＲ是增高的。提示该基因多态性和胰岛索抵抗有关。
2.6其他糖尿病患者皮质酮也是增高的。向肾上腺切除的小鼠脯室内注入皮质酮，能增加基础ＡＣ’Ｉ、Ｈ浓度，并使ＨＰＡ轴对压力的反应能力提高。因此，在慢性压力情况下，皮质酮在脑组织中起兴奋作用，使ＨＰＡ轴活性增高。
综上所述，在２型糖尿病患者中，ＨＰＡ轴的基础活性增强，应激反应能力降低。ＨＰＡ轴基础活性增强导致檐皮质激素等升糖激素增多，进一步加重高血糖。重视ＨＰＡ轴的异常，进行必要的处理，对控制和稳定糖尿病病情具有重要的意义。