皮下脂肪和内脏脂肪分布与胰岛素抵抗关系研究进展
肥胖是一种因长期能量摄入过剩而出现脂肪细胞体积增大或数量增多，临床上以体重增加和脂肪异常堆积为主要特点。
研究发现肥胖和超重与胰岛素抵抗、心血管疾病发病风险、睡眠呼吸功能紊乱及某些癌症发病密切相关。然而，对于肥胖人群而言，脂肪分布比脂肪总量的危害更大。腰围是评价腹型肥胖主要指标，与BMI相比，腰围对预测2型糖尿病发病具有更重要的意义。通常腹型肥胖预示着内脏脂肪的大量堆积。临床研究证实与皮下脂肪相比，内脏脂肪才是导致胰岛素抵抗、心血管疾病及血脂异常的重要危险因素。但皮下脂肪尤其是腹部皮下脂肪功能异常同样会导致糖代谢异常。因此，本文通过对该领域相关研究进行归纳总结，以探讨脂肪分布与胰岛素抵抗之间的关系。
一、人体脂肪分布的特点
根据分布位置可以将脂肪分为腹内脂肪和皮下脂肪，前者主要指位于内脏周围的脂肪组织，也称为内脏脂肪；后者指分布于全身皮肤下层的脂肪组织。通常皮下脂肪约占人体总脂肪量的85％，内脏脂肪占15％。人体脂肪蓄积有一定的规律，当能量摄人过剩而使皮下脂肪储存到一定程度时，人体就开始大量储存内脏脂肪。这也是肥胖和超重人群内脏脂肪增多的原因，这种分布规律与不同部位脂肪的代谢和生理特点有关，内脏脂肪的代谢活性较高，其合成和蓄积脂肪的速率就高。此外，性别和年龄同样会影响脂肪的分布，男性脂肪多堆积在腹部，而女性则主要堆积于臀部，绝经期前，女性内脏脂肪量少于男性；绝经后，女性会因内脏脂肪逐渐增多而缩小这种分布差异。
二、皮下和内脏脂肪与胰岛素抵抗之间的关系
胰岛素抵抗(IR) 是指各种原因使胰岛素促进葡萄糖摄取和利用的效率下降，机体代偿性的分泌过多胰岛素产生高胰岛素血症，以维持血糖的稳定。当IR导致高胰岛素血症并不足以控制血糖时，就会发生2型糖尿病。虽然IR与BM I有关，但其与肥胖尤其是腹型肥胖的关系更为密切。一些研究指出不管是2型糖尿病患者还是正常人群，内脏脂肪较皮下脂肪易于导致IRl。J i a等发现由内脏脂肪增多导致肥胖者，代谢性疾病发病风险会明显增加，内脏脂肪增加与1R和糖尿病发病之间存在密切关系。内脏脂肪增加的同时，皮下脂肪也会发生变化，与正常对照组相比，2型糖尿病患者皮下脂肪是减少的，即使在总体脂肪量增加时，臀部和股部皮下脂肪也是减少的，从而使皮下脂肪与内脏脂肪比值降低。在糖尿病人群中则表现为超重糖尿病患者内脏脂肪与皮下脂肪的比例要高于超重非糖尿病人群。而皮下脂肪，尤其是下肢皮下脂肪越多发生IR和2型糖尿病风险低于相对少者。Son等对新诊断2型糖尿病患者采用强化胰岛素疗法，结果发现之前脂肪分布异常现象得到改善，最终患者胰岛p细胞功能和糖耐量均得到明显改善。腹部皮下脂肪与IR间的关系存在争议较多，这可能是未考虑腹型肥胖的影响，因为皮下脂肪异常往往与腹型肥胖共存。Fain等指出腹部皮下脂肪和内脏脂肪都与IR有关，但是内脏脂肪与胰岛素、胰岛素原、胰岛素原／胰岛素及HOMA—IR的关系更为密切，上述情况在肥胖人群中表现的尤为明显。动物实验中将小鼠腹部皮下脂肪移植到内脏脂肪组织中能够改善糖代谢和胰岛素敏感度，间接证实腹部皮下脂肪对人体代谢是有益的。腹型肥胖患者在排除内脏脂肪影响的情况下，腹部皮下脂肪含量与代谢综合征的发生呈反比。但是，皮下脂肪储存体内过多游离脂肪酸的功能丧失、失代偿或脂肪异位堆积等都是导致IR的危险因素。
综上所述，内脏脂肪过多会增加IR和2型糖尿病的发生风险，而皮下脂肪在改善人体胰岛素敏感度和糖代谢过程中发挥着重要作用。对其具体机制将从以下几个方面分别进行阐述：
1．脂肪细胞大小与IR的关系：
早期有学者认为不同大小脂肪细胞的胰岛素敏感度存在差异，通过体外实验发现，脂肪细胞越大对胰岛素的敏感度越差。肥胖青少年脂肪形成障碍及皮下大脂肪细胞数目增多会导致脂肪分布异常和IRHl。大脂肪细胞的出现可能与脂代谢异常有关，皮下脂肪细胞体积增大可能预示其脂肪生成和储存功能发生障碍，继而会导致腹腔内、肝脏及肌间脂肪增多，最终影响胰岛素敏感度和糖耐量水平。不同大小脂肪细胞的细胞因子分泌和蛋白表达水平存在较大差异，如大脂肪细胞过量表达的葡萄糖转运蛋白一4(GLUT4)使其对胰岛素刺激变迟钝，大脂肪细胞还会分泌过多的促使炎症发生的脂肪因子，而这些炎症因子及炎症本身也是导致IR的危险因素。脂肪细胞大小已经被用作预测糖尿病发病风险，在女性人群中，排除腰围和脂肪百分比的影响，腹部皮下脂肪细胞大小可以作为2型糖尿病预测因子。与正常生理状况相比，当皮下脂肪细胞调节脂代谢功能失代偿时，可能会因脂质异常堆积而转变为大脂肪细胞，也可能存在代谢异常先于皮下脂肪细胞发生变性的情况。同时也不排除体重和性别作为混杂因素而造成的影响。对脂肪细胞大小论的意见并不一致。Pasari ca等认为肥胖和2型糖尿病患者皮下脂肪畸变及早熟产生的小脂肪细胞与IR和2型糖尿病的发病有关。
皮下脂肪形成功能障碍会导致IR和2型糖尿病已经达成共识。
2．皮下和内脏脂肪代谢与IR的关系：
脂肪组织代谢特点决定了其与IR的关系。Vj l j anen等发现内脏脂肪代谢活性高于皮下脂肪，代谢过程中释放的游离脂肪酸也多于皮下脂肪。而savage等认为游离脂肪酸水平升高会抑降低胰岛素敏感度和促进肝脏糖原合成的作用。反之，药理学研究发现降低游离脂肪酸水平能够提高2型糖尿病及正常人胰岛素敏感度和糖耐量水平。因此，内脏脂肪及其释放过量的游离脂肪酸是导致IR的重要危险因素。
其可能机制具体表现在：
一方面，内脏脂肪和高水平游离脂肪酸所引起的脂毒性和胰岛素功能紊乱是2型糖尿病的发病的重要机制；
另一方面，游离脂肪酸经腹腔静脉系统进人胰腺会产生脂毒性，使胰岛B细胞凋亡，进而影响胰岛素分泌和活性。此外，内脏脂肪会聚集大量巨噬细胞，研究发现这些巨噬细胞是导致IR的独立危险因素，其具体机制可能与巨噬细胞分泌的炎症因子有关。反之，皮下脂肪代谢活性相对稳定，而且还可以作为某些药物的治疗靶点，共同参与改善胰岛素敏感度和2型糖尿病的治疗效果，如皮下脂肪增加越多越有助于罗格列酮发挥降血糖作用。
3．皮下和内脏脂肪与IR间的分子生物学机制：
以前认为脂肪只是一种能量储存和代谢器官，随着国内外该领域研究的不断深人，现在认为脂肪组织还是一个复杂且活跃的内分泌器官。脂肪能够分泌瘦素、IL一6、TNF—a、抵抗素、脂联素和单核细胞趋化蛋白一1( MPc一1) 等，这些物质与IR和2型糖尿病的发生发展密切相关。肥胖人群内脏脂肪细胞增大会导致其分泌过多的瘦素、IL一6、TN F一a、抵抗素、McP—l和游离脂肪酸，但是，脂联素的分泌量却是减少的，这些细胞因子分泌水平的变化会使肥胖和2型糖尿病人群发生IR的风险增加。
(1) 脂联素与IR：脂联素是脂肪分泌的一种具有调控胰岛素敏感度和糖代谢的细胞因子。血浆脂联素水平与IR及内脏脂肪量呈反比例关系。与内脏脂肪相比，皮下脂肪能够分泌更多的脂联素，它还能够抵抗内脏脂肪分泌过多有害激素如TNF—a对人体代谢所造成的危害。动物试验证实，同时敲除脂联素受体1、2时会导致IR和血糖不耐受，补充脂联素能够改善IR及其并发症。可见内脏脂肪增多导致分泌脂联素功能受损也是导致IR的重要原因之一。
(2) AQ P7与IR：
水蛋白通道7( AQP7) 表达于人体脂肪组织，是脂肪酸和甘油三酯的通道，胰岛素对AQP7具有抑制作用。不同部位脂肪组织AQP7表达水平具有差异性，与正常体重人群相比，肥胖女性皮下脂肪AQP7表达量是降低的，内脏脂肪AQP7表达量却是增加的。严重肥胖女性内脏脂肪AQ P7的表达量是皮下脂肪的4倍 。内脏脂肪具有较多转运脂肪酸和甘油三酯的通道，使得它的代谢活性高于皮下脂肪，这也是其释放更多游离脂肪酸的原因。肥胖和2型糖尿病患者内脏脂肪AQP7表达明显增加，胰岛素是通过抑制AQP7而发挥调节脂代谢作用，当胰岛素的调节作用失代偿时就会发生IR。
(3) 硒蛋白S与IR：
硒蛋白S是一种新发现的内质网和细胞膜驻留硒蛋白。研究表明硒蛋白S表达与动物和人类2型糖尿病发生有关。与非糖尿病人群相比，糖尿病患者内脏脂肪硒蛋白s基因表达量是增加的，而两组人群硒蛋白s表达都与HOM A—IR有关。硒蛋白S可能具有家族聚集性，以肥胖亲属为研究对象发现硒蛋白s表达与胰岛素和HOM A—IR同样密切相关 。可见内脏脂肪过量表达的硒蛋白S可能是导致IR的危险因素。
(4) 神经酰胺与IR：
肥胖的发生往往与摄人过多饱和脂肪酸有关，饱和脂肪酸在体内代谢会产生大量的神经酰胺，神经酰胺通过抑制胰岛素信号通路而发生IR。研究内脏脂肪神经酰胺含量远高于皮下脂肪。另一方面，内脏脂肪较皮下脂肪释放过多的游离脂肪酸，代谢产生的神经酰胺也会增多。神经酰胺对胰岛素信号通路的抑制会降低胰岛素敏感度，当胰岛素分泌量不足以抵抗这种作用时就会出现IR。
(5) 其他：
研究表明抗蛋白酶治疗导致的皮下脂肪减少会导致严重的IR和代谢紊乱心。Moreno等研究发现，补体因子H 基因表达相关性IR仅发生在腹内脂肪组织。
综上所述，目前有些研究认为腹部皮下脂肪和内脏脂肪都与IR有关，而大多数研究认为内脏脂肪才是导致IR的原因，皮下脂肪是IR的保护因素。
存在分歧的原因可能为：
①这些研究大都以肥胖人群作为研究对象，研究中可能没有考虑总体脂肪和体型的影响；
②可能与研究样本量过低和过于严格的纳入标准有关；
③可能是因为这些研究没有考虑性别、体型、年龄和种族等因素对结果的影响。因此，今后应该开展更多高质量的RCT研究，尤其是从分子生物学机制方面阐述脂肪分布与IR之间的关系