下丘脑-垂体-肾上腺轴和褪黑素对行为发育的调节作用
摘要：儿童行为发育受遗传因素与外界环境因素共同影响。生命早期环境可通过大脑和神经 内分泌功能影响个体行为发育。下丘脑-垂体-肾上腺（ＨＰＡ）轴被认为是环境因素影响个体行为 发育的一个重要环节。褪黑素是松果腺分泌的一种神经内分泌激素，参与应激反应，并可通过抑制ＨＰＡ轴的过度激活来调节ＨＰＡ轴功能，从而对脑的发育发挥保护作用。
儿童行为发育是由遗传因素与外界环境因素共同作用的结果，其中环境因素具有重要的作用，大脑功能是在各种环境因素的影响下逐渐发育完善的。 生命早期经历应激将增加其罹患行为、精神障碍类疾病的风险。下丘脑垂体一肾上腺（ＨＰＡ）轴调节应激反应，对中枢神经 系统的发育具有深刻影响。而褪黑素对应激反应有 一定的抑制作用，能减轻急、慢性应激产生的损伤。
１.ＨＰＡ轴对行为发育的影响
ＨＰＡ轴是哺乳动物的一个生物调节系统，调节生理性应激反应。许多事件，如孕母受到精神创伤、 母婴分离及童年受虐等都可作为应激原激活ＨＰＡ轴，最终导致肾上腺分泌糖皮质激素（ＧＣ）增加，ＧＣ作用于糖皮质激素受体（ＧＲ），对ＨＰＡ轴起负反馈调节作用。ＨＰＡ 轴功能紊乱是儿童期行为发育异常的重要原因。
1.1孕期应激可导致子代ＨＰＡ轴功能紊乱进而影响行为发育孕期应激事件可引起子代ＨＰＡ轴的适应能力受损及调节能力下降，出现认知障碍、情绪障碍、行为障碍、睡眠问题及药物滥用等表现。Ｖａｎ ｄｅｎ Ｂｅｌｌｇｌｌ等以７ｌ例妊娠期应激妇女及其７２例子女（年龄为８—９岁）为研究对象进行了一项前瞻性研究，结果显示２２％的儿童表现出注意缺陷／活动过多症状，１５％表现出外化问题行为。Ｇｒｉｚｅｎｋｏ等对２０３例注意缺陷多动障碍（ＡＤＨＤ）儿童进行研究，发现与 没有应激因素相比，孕期受到中、高强度应激事件的子代更容易出现ＡＤＨＤ症状。 大量研究表明，子代ＨＰＡ 轴活性改变与孕期应激相。应激时孕母ＨＰＡ轴被激活，合成和释放ＧＣ增加。通过配对比较孕妇和胎儿血浆皮质醇水平，Ｇｉｔａｕ等发现胎儿ＧＣ血浆浓度与孕妇血浆浓度呈线性关系，表明孕妇应激激素可通过胎盘进入胎儿体内，高浓度的ＧＣ作用于 ＧＲ，能加强兴奋性氨基酸的转运和增加Ｃａ２＋内流， 通过电压依赖性ｃａ２＋通道进入海马细胞，并且使这些细胞死亡。海马神经细胞的减少将对ＨＰＡ轴的正常功能产生影响。应激诱导的ＨＰＡ轴活性改变与海马ＧＲ数量表达变化显著相关。Ｍｕｅｌｌｅｒ等报道，孕早期遭受慢性应激的小鼠，其子代应激后ＨＰＡ轴呈高反应性，血浆皮质酮水平升高，海马ＣＡ３区和 齿状回ＧＲ表达明显降低。Ｋａｐｏｏｒ等有类似报道。啮齿类动物经历孕期应激后，子代暴露于新环境后皮质酮反应性增高，并且９０日龄时测定海马ＧＲ数量较少，该结论可能成为产前应激对ＨＰＡ轴长程效应的机制。孕期母体慢性应激诱发的过量皮质醇可损伤胎儿大脑，导致子代ＧＲ表达下调和 ＨＰＡ轴负反馈调节受损，以及神经递质活性异常，使子代出现个性改变、注意缺陷或抑郁症状。
１．２早期环境可影响ＨＰＡ轴功能进而影响行为发育人们已认识到生命早期母子间亲密关系被打断后，将影响子代认知功能及情感的发育，使其罹患行为障碍和精神心理疾病的风险增加。临床研究发现幼年时期经历了父母丧失等早期生活应激的人群，在成年后出现抑郁症、双向障碍及精神分裂症等精神疾患的概率显著地高于正常人群。Ｂｌｏｃｈ等对４４例无精神疾患的青年志愿者（其中２２例 ｌＯ岁前父母离异，另２２例作为对照组）进行的一项 研究表明，幼年时期经历过父母离异将导致ＨＰＡ轴活性长期改变。父母丧失组皮质醇对地塞米松和促肾上腺皮质激素释放激素的反应性增强，但也有相反的报道。推测可能与应激特征有关，比如类型、持续时间、强度及发育阶段等。ＭｃＧｏｗａｎ等对自杀儿童尸检后海马组织ＧＲ的一项研究表明，遭受虐待者ＧＲ表达减少。灵长类动物生后第１个月内遭受母爱剥夺与隔离环境应激，青春期时海马ＧＲ表达较对照组减低。Ｗｉｓｔａｒ大鼠于生后最初３周内经历母婴分离，在Ｍｏｒｒｉｓ水迷宫及新异物体识别测试中表现出明显的学习记忆受损，强迫游泳测试中表现 出抑郁样行为，而ＧＲ拮抗剂米非司酮能逆转这些行为。同时检测到ＨＰＡ轴对应激的反应性增高，海马ＧＲ密度下调。由以上结果可以推断ＧＣ增高与认知和行为损害相关，慢性应激后海马ＧＲ减低，应激高反应性表明由海马ＧＲ介导的负反馈敏感性调节受损。 与母体分离这一早期生活环境相反，丰富环境则有利于行为发育。临床研究中发现，早期为婴幼儿提供触觉、视觉和听觉等丰富的环境刺激，其智力发育指数和运动发育指数均高于对照组。动物研究表明，丰富环境干预涉及到神经解剖，神经生化以及 行为发育等多方面效应，在多个物种中均有报道。 青春期前进行丰富环境刺激甚至能扭转出生前应激对行为发育的影响。Ｂａｋｏｓ等研究发现，丰富环境能增加海马、下丘脑脑源性神经营养因子，并发现海马ＧＲ数量表达下调。
２褪黑素对行为发育的影响
褪黑素是松果腺分泌的神经内分泌激素，其分泌呈昼夜节律。褪黑素的生物学作用十分广泛，具有促进睡眠、保护神经及调节内分泌等功能。近年来，褪黑素及其分泌腺松果体与应激的相互作用逐渐被认识。 在实验动物和人类中，褪黑素的改变与应激相关事件有关。反复经历母婴分离的实验大鼠，青春期血浆褪黑素水平降低，并且褪黑素降低与空间记忆成绩呈明显负相关，说明褪黑素的生成量与认知功能有关。也有报道实验大鼠经历束缚应激后血浆褪黑素显著升高。这些研究表明，松果体也可能受到应激事件的显著影响，也预示着松果体可能也是应激反应中ＧＣ损伤的一个靶区域。Ｔｕｇｙａｎ等发现，褪黑素可以阻止婴儿期大鼠单次偶然的２４ｈ母婴分离导致的海马神经元减少，可能通过降低海马ＧＣ与其受体的亲和力，从而减轻高浓度ＧＣ带来的损伤如神经细胞凋亡，这种神经保护作用 必将对以后的神经行为发育有利。长时间的慢性应激将使褪黑素分泌的昼夜节律失调。在人类，应激事件会导致睡眠障碍，褪黑素分泌的夜间高峰下移， 在精神障碍患者，如抑郁症患者中较常见。典型精神分裂症也常常伴有褪黑素分泌减少，褪黑素分泌 节律改变见于各种精神障碍睢。
３.ＨＰＡ轴与褪黑素的相互调节
ＨＰＡ轴是应激反应所涉及的重要系统，ＨＰＡ轴 所控制的激素均呈昼夜节律性，与褪黑素恰好相反。 这种节律变化的相关性提示褪黑素与ＨＰＡ轴之间存 在一定的联系。在生理状态下，褪黑素能减弱肾上腺皮质的生物合成及释放作用和降低ＧＣ对促肾上腺皮质激素（ＡＣＴＨ）促分泌作用的应答性。但在一些病理状态下其作用则相 反，外源性褪黑素可减弱肾上腺皮质对应激的反应， 拮抗由应激或外源性ＧＣ所诱导的ＨＰＡ轴功能受抑，影响ＧＣ的生物合成与释放和ＧＣ对ＡＣＴＨ促分泌的应答性。 Ｄｅｔａｎｉｃｏ等对慢性应激小鼠给予一定量的褪黑素治疗，可使升高的血皮质酮水平下降至非应激 组水平，其抑郁样行为也可得到逆转。对经皮质酮诱导ＨＰＡ轴抑制的大鼠腹腔注射０．２ ｍｇ／ｋｇ褪黑素，其血浆ＡＣＴＨ及皮质酮水平均有上升，提示外源性褪黑素可改善皮质酮诱导的大鼠ＨＰＡ轴受抑制的状态，但外源性褪黑素对糖尿病及其并发症引起的ＨＰＡ轴的激活却有一定的抑制作用。由此可见， 褪黑素ＨＰＡ轴的功能异常有双向调节作用。
综上所述，ＨＰＡ轴通过调节生理性及病理应激而对行为发育产生影响，其调节功能异常与脑区ＧＲ的变化有着密切关系。褪黑素参与应激反应，并通过抑制ＨＰＡ轴的过度激活来调节ＨＰＡ轴功能，从而对脑的发育发挥保护作用。到目前为止，ＨＰＡ轴与褪黑素的相互作用未能完全阐明，相信对其进一步研究将有利于发育行为相关疾病病因学及治疗方案的完善。