GLP-1通过小鼠及人类下丘脑回路增加摄食前的饱腹感
胰高血糖素样肽-1 (GLP-1) 是一种肠促胰岛素激素，是前胰高血糖素基因 (GCG) 编码的前胰高血糖素的翻译后裂解产物，主要由肠道 L 细胞和脑干孤束核 (NTS) 神经元的一个亚群产生。GLP-1 的作用由 GLP-1 受体 (GLP-1R) 介导，GLP-1R是一种B类亚家族G蛋白偶联受体，广泛表达于中枢和外周神经系统。
新兴证据表明，中枢和外周器官中内源性GLP-1 信号通路可以调节能量稳态，包括食物摄入和葡萄糖代谢。GLP-1类似物已被用于治疗 2 型糖尿病，GLP-1R激动剂，如司美格鲁肽，最近被批准用于治疗肥胖。前摄食饱和是指在进食引起的饱食感之前，提前发生的一种大脑反应，是动物调节内部状态并为即将到来的变化做准备的一种保活性调节途径。外部线索可以触发心理反应，常常会取代先天的饥饿和饱腹信号。预期、思考和食物的口腔感觉等认知组分可以在前摄食阶段引起饱腹感，暗示着一种调节前摄食饱和的神经途径。然而，具体的神经途径仍未被确定。胰高血糖素样肽-1（GLP-1）在信号终止进食中发挥着关键作用。最近，GLP-1受体激动剂（GLP-1RAs）已经成为治疗与人类食物认知转变相关的肥胖的高效手段，包括减弱下丘脑对食物线索的反应以及改变食物口感感知。这些发现暗示了GLP-1RAs在控制食物摄入的前摄食饱和中可能发挥作用。然而，GLP-1RAs的作用靶点存在争议。
2024年6月27日韩国首尔国立大学医学院生物医学科学部 Hyung Jin Choi教授研究团队在Science（IF=44.7）杂志发表了题目为“GLP-1通过小鼠及人类下丘脑回路增加摄食前的饱腹感(GLP-1 increases preingestive satiation via hypothalamic circuits in mice and humans)”的文章,文章主要研究了胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂（GLP-1RAs）作为有效的抗肥胖药物，其在下丘脑回路中增加摄食前的饱腹感的机制。
1.GLP-1RA治疗导致饱腹指数（预期进食量）在整个测试方案中持续上升。相比之下，对照组的饱腹指数从基线到进食前阶段逐渐下降，且始终显著低于GLP-1RA组。
2.检查人类下丘脑中GLP-1R的分布，发现在人类的下丘脑背内侧核(DMH)中明显存在GLP-1R。
3.在饱食状态下抑制DMHGLP-1R神经元会增加小鼠的进食时间和进食次数。在节食小鼠的模型中激活DMHGLP-1R神经元显著减少了进食时长、进食频率和整体进食时长。
4.即使在进食开始之前，DMHGLP-1R神经元也能将外部信息和内部状态编码为摄食前饱腹感。
5.研究发现在DMHGLP-1R神经元中存在两个独特的神经元群体,分别对应于摄食前期(从觅食开始到进食开始)和摄食期(从进食开始到进食结束)。“摄食前神经元”(占23%)和“摄食神经元”(占21%)。
6.摄食前神经元在摄食前期活动激增并保持高水平,随着进食开始而减弱。摄食神经元在摄食前期保持不活跃。它们仅在进食开始时被激活,并在进食结束时活动减弱。
7.GLP-1RA的摄食前饱腹效应可能是通过激活DMHGLP-1R神经元实现的。抑制DMHGLP-1R神经元可以逆转GLP-1RA的这种效应。
8.激活DMHGLP-1R神经元可以直接抑制弓状核中的神经肽Y/刺鼠相关肽（ARCNPY/AgRP）神经元。
9.DMHGLP-1R神经元在GLP-1RA调节食物摄入和体重中起关键作用。这种作用很可能是通过抑制ARCNPY/AgRP神经元来实现的。
10.DMHGLP-1R神经元不仅参与调节食物摄入，还在调节饮水行为中发挥重要作用。这些神经元在编码满足感方面具有多面性，不仅限于食物，还包括其他营养需求。
该文章揭示了DMHGLP-1R神经元在预摄入饱食感中发挥着关键作用。GLP-1RA在预摄入饱食感上的效果将人类临床观察与小鼠模型联系起来，特别是在理解GLP-1RA对预摄入饱食感的影响方面。研究揭示了GLP-1RA对饱食感调控中的复杂神经相互作用，提供了对肥胖和相关代谢疾病治疗优化的见解。