GLP-1导向的NMDA受体拮抗剂：减重药物的新靶点
以胰高糖素样肽-1（GLP-1）类似物为代表的肠促胰素药物在减重领域已经取得了一系列的研究成果。随着肠促胰素治疗的心血管结局（CVOT）研究结果的陆续公布，相信此类药物的适应证将不再局限于2型糖尿病患者。
对于超重或肥胖人群，虽然包括STEP、SURMOUNT系列研究已证实GLP-1受体激动剂类药物的减重效果，但从长期管理角度看，仍存在治疗费用高昂、停药后反弹和“瘦体重”（lean mass）减轻等问题，新型减重药物的开发仍有很大空间。Jonas Petersen等的研究显示，GLP-1导向的NMDA受体拮抗可治疗肥胖症。
2024年5月15日，国际知名学术期刊《自然》在线发表这一成果。
NMDA受体拮抗剂临床上可用于治疗阿尔茨海默症和难治性抑郁症。Petersen团队通过全基因组关联研究（GWAS）发现：谷氨酸能信号传导和NMDA受体相关的神经可塑性与体重和肥胖的调节有关。脑干中NMDA受体拮抗与短期食物摄入量的增加有关；相比之下，下丘脑中NMDA受体的拮抗作用与食物摄入量减少和体重减轻有关。在长期全身给药的情况下，NMDA受体拮抗剂，如美金刚和MK-801，可诱导啮齿动物厌食和体重减轻。据报道，这些拮抗剂能减少啮齿动物和非人类灵长类动物对美味食物的偏好，并减少人类暴饮暴食的情况。然而，MK-801长期食用会导致高温和过度运动，无疑限制了其在减重领域的价值。
Petersen团队通过化学修饰将GLP-1类似物与MK-801偶联在一起，使MK-801特异性靶向脑干和下丘脑中表达GLP-1受体神经元。GLP-1受体被激活，然后被神经元内化，释放MK-801，抑制NMDA受体，阻止神经递质分子谷氨酸与它结合，降低神经元兴奋性。通过这两条通路的协同信号调节突触可塑性，参与控制奖赏的神经通路，如中脑边缘奖赏回路。在啮齿类动物中，这减少了食物摄入，增加了卡路里消耗，导致显著和持续体重减轻。
根据文章数据，在为期14天的治疗期间，GLP-1-MK-801可使小鼠体重减轻达23.2%，身体脂肪量减少45%，同时瘦体重减少8%，见图2。相比之下，GLP-1诱导体脂量减少22%，瘦体重减少4%。用GLP-1-MK-801治疗14天的小鼠，其血浆胰岛素水平低于空白载体对照组的小鼠和单独用MK-801治疗的小鼠。此外，与单独接受MK-801治疗的小鼠相比，接受GLP-1单药治疗的小鼠胰岛素水平显著降低。与GLP-1或MK-801单药治疗相比，GLP-1-MK-801还可导致血浆胆固醇水平下降。在安全性方面，与MK-801治疗小鼠相比，GLP-1单药治疗可轻微降低血浆天冬氨酸转氨酶（AST）水平，但GLP-1-MK-801治疗不影响血浆AST或丙氨酸转氨酶（ALT）水平，各组小鼠心脏重量均未受影响。
为了研究MK-801与GLP-1的化学偶联是否可减轻MK-801的不良高温和超运动效应，研究者分别对小鼠进行了慢性和急性给药后的体温测量和野外行为测试。实验表明，在重复给药14天后GLP-1-MK-801给药组小鼠未显示出核心温度的升高，且MK-801与GLP-1偶联有效消除了MK-801所致的在野外环境中小鼠的过度运动。
研究者采用单次脑室内（i.c.v）输注等摩尔浓度的GLP-1-MK-801或Semaglutide，来比较二者的减肥潜力。GLP-1-MK-801输注后小鼠体重减轻了9.5%，而输注Semaglutide组小鼠体重减轻了4.5%。在接下来的6天里，GLP-1-MK-801给药组仍表现出较Semaglutide组更低的体重水平，这表明对其对GLP-1受体阳性神经元中NMDA受体的抑制可能是持久的。见图3。如果Petersen研究确实改变了神经元的可塑性，那么相对于市面上已有的必须定期服用的GLP-1受体激动剂类药物，它可能更具成本效益。然而，Petersen等人没有将动物暴露于GLP-1-MK-801超过两周，因此其长期有效性和安全性需要进一步验证。
有趣的是，用GLP-1-MK-801治疗的动物比限制卡路里的动物减掉了更多体重，而限制卡路里的动物被喂食了与治疗动物相同数量的食物。这表明该药物影响能量平衡，而不仅仅是减少食物摄入。为了进一步探索，研究人员将这些动物关在笼子里，测量它们的代谢率。尽管接受GLP-1-MK-801治疗的老鼠比肥胖对照组老鼠明显更小，吃的食物也更少，但它们燃烧的卡路里数是一样的。因此，这种药物可能会克服饮食和运动的一个问题，即大脑通过降低代谢率来对抗体重减轻，从而使得保持较低的体重变得困难。
Petersen等人还发现GLP-1-MK-801改变了与GLP-1和MK-801相关的信号通路中的基因表达，这表明两个受体系统之间存在协调作用。在某种程度上，GLP-1-MK-801的工作原理与其他GLP-1激动剂相似，因为它激活了与进食、食欲和奖励有关的神经回路。但是，与Semaglutide相比，它更强烈地激活了大脑中负责奖励的调节区域，如中脑边缘系统，而这也是大脑对高热量食物反馈出愉悦感的区域。未来研究可以进一步测试GLP-1-MK-801是否能特异性地减少这种消费不健康食品的冲动。
超重或肥胖的发生涉及复杂的病理生理机制，虽然GLP-1激动剂类药物减重效果确切，却导致“瘦体重”下降。在本研究中，GLP-1-MK-801也引起了“瘦体重”下降。但相对于单纯限制卡路里的动物，减轻同样的体重，GLP-1-MK-801治疗更能保护“瘦体重”。另一个值得关注的话题是GLP-1受体激动剂类药物对肌肉量的影响，尤其是可能带来肌少症的困扰。目前有试验尝试将肌肉生长抑制素抗体与肠促胰岛素药物相结合的办法来提高减重质量，实现减脂与增肌并行。联用疗法或许可成为这一顾虑的解决方案。
最后，尽管Petersen等研究表明，GLP-1受体表达神经元的定向重组有望治疗肥胖，这些临床前研究结果必须在人类身上进行评估。确定最佳减脂、保持肌肉质量和限制成本的给药时间表是接下来的关键步骤。考虑到GLP-1-MK-801仍然会导致“瘦体重”的减少和对食物的厌恶（而不仅仅是一种饱腹感），这一药物似乎仍未完全达到期待。然而，这种创新的药理学策略和药物调节突触可塑性的事实标志着在减重药物（AOM）领域的关键发展，也是对肠-脑交互作用机制认识的又一进步。