腹型肥胖者下丘脑--垂体--肾上腺轴功能改变及其与胰岛素抵抗的关系
摘要：本文主要介绍了腹型肥胖者下丘脑一垂体一肾上腺轴 ( HPA轴) 功能改变及其与胰岛素抵抗的关系的研究进展。
近年的研究认为在有遗传易感性的个体，长期心理 、社会 、经济的应激作用可导致HPA轴功能紊乱， 并与胰岛素抵抗及2型糖尿病 、冠心病有密切关系 。
下丘脑一垂体一 肾上腺轴 ( HPA轴 ) 与中枢神经系统、免疫系统共同构成复杂、精细的内分泌神经免疫网络，共同协调机体功能，维持内环境稳定。近年来由于HPA轴功能的检测手段日益完善，人们对其功能改变及其与内分泌代谢疾病的关系研究较多，取得较大进展， 现介绍如下 。
1 HPA轴功能的检测
HPA轴是一个复杂的调节系统，对其功能的检测存在一定困难，易受环境的影响，如医院、实验室的环境即可干扰其正常活性，而且如静脉穿刺等很小的应激也对其有影响。尿皮质醇测定虽然可以反映血循环中游离皮质醇水平，但不能反映皮质醇的昼夜节律性分泌和脉 冲分泌，且24h尿液收集误差较大； 而血浆总皮质醇测定受血浆皮质醇结合球蛋白水平的影响； 血浆游离皮质醇测定则需要比较复杂的技 术，难以临床应用。
近年来不少研究者采取日间多次取唾液标本测皮质醇的方法。血浆游离皮质醇可通过超过滤机制而迅速转运人唾液腺，并出现于唾液内，正常人唾液皮质醇与血浆皮质醇呈平行的昼夜节律变化，且晨间高峰与午夜低谷间的差值比血浆皮质醇更明显，因此唾液皮质醇测定能很好地反映血浆游离的、有生物活性的皮质醇浓度，可以反映皮质醇分泌的昼夜节律，不受皮质醇结合球蛋白的影响，不受唾液分泌率的影响，又具有取材简单，不影响日常活动，没有尿收集的不便及取血应激等优点，是一简便易行而灵敏可靠地反映肾上腺皮质分泌功能的指标。近年已证实低剂量促肾上腺皮质激素( ACTHlI2 4 1 I． Lg) 兴奋试验可以替代作为评价 HPA轴功能 “ 金标 准” 的胰岛素低血糖兴奋试验， 并且比常规剂量 ( 250 Ixg ) 的ACTH兴奋试验灵敏性更高。低剂量 ( 0．5 mg) 地塞米松抑制试验比常规剂量 ( 1 mg) 更能揭示轻微的HPA轴负反馈功能的异常。’
2 腹型肥胖者HPA轴功能改变及其与胰岛素抵抗的关系
早在60年代就有学者通过研究发现肥胖者皮质醇分泌增加，轻度肥胖者对 ACTH 、低血糖的反应增加，而过度肥胖者对低血糖的反应下降。而1982年Strain等并没有考虑受试者的肌肉的重量，他们的研究表明皮质醇的产生若以可代表肌肉重量的尿肌酐来校正，则无论在男性还是女性都与体重无关 。进 一步研究发现女性血浆皮质醇浓度与实际体重偏离理想体重的百分数呈负相关，而男性则无相关性；肥胖妇女皮质醇的代谢清除率高于非肥胖妇女，而男性无差别。在正常情况下， 皮质醇一 促肾上腺皮质激素反馈系统控制血浆皮质醇的水平， 皮质醇代谢清除率的增加由皮质醇的产生增加而代偿，皮质醇代谢清除率的降低由皮质醇的产生减少 而代偿，而研究中肥胖妇女皮质醇的代谢清除率增加，但皮 质醇 的产生并 没有 增加，血浆皮质醇的浓度低于正常， 提示这些人的皮质醇一促肾上腺皮质激素反 馈 系统有缺陷 。1992年Marin等经妇女血皮质醇及尿游离皮质醇水平，并从中抽取20例，分为腹型肥胖及外周肥胖组，进行250ACTH兴奋试 验和 l mg 地塞米松抑制试验， 结果发现尿皮质醇的排泄率与腰臀比 ( WHR ) 呈正相关，但以体重指数 ( BMI) 校正则无相关性；8：00 ( 餐后2h) 血皮质醇浓度与WHR呈负相关； 腹型肥胖组A CTH兴奋 试验血皮质醇增加的百分比明显高于外周肥胖组，地塞米松抑制试验则呈现出相同程度的抑制。从而推测腹型肥胖的妇女肾上腺皮质对A CTH刺激的反应性增强可能与HPA轴的高反应性有关 。作者认为腹型肥胖者血浆皮质醇浓度的降低与皮质醇代谢增加有关，支持前述Strain等的观点。2000年Vicenn~ i 等小于7 、CES— D评分小于21的36例肥胖妇女，以排除抑郁因素对HPA轴的影响， 对她们进行促肾上腺皮质激素释放激素／精氨酸加压素 ( CRH／AVP ) 兴奋试验，同样发现， 皮质醇及A CTH对CRH／AVP兴奋试验的反应在腹型肥胖组高于外周肥胖组及对照组，并进一步发现所有肥胖患者CR H／AVP兴奋试验 后ACTH及皮质醇曲线下面积与胰岛素抵抗指数 ( Homa IR ) 呈正相关， 提示皮质醇对刺激的反应与胰岛素抵抗程度存在相关性。但不 同的是，他们发现腹型肥胖组尿游离皮质醇( UFC) 排泄率低于外周肥胖组，认为这可能与皮质醇检测87例肥胖的非绝选取CDQ评分代谢清除率增加气关 。造成皮质醇代谢清除率增加的可能因素为：
①皮质醇从血中的清除通过不同组织中的糖皮质激素受体，内脏脂肪组织所含糖皮质激素受体密度比其它脂肪组织高 ， 因此内脏型肥胖者糖皮质激素受体的数量增加， 使皮质醇的清除率增加，血皮质醇浓度降低 ；
②肥胖者血皮质醇结合球蛋白浓度低 ， 而后者是负责运载皮质醇入血的 ；
③ 肝中 5ct 还原酶 1将皮质醇代谢为四氢衍生物， 肝、脂肪组织中的11一 B 羟类固醇脱氢酶 1( 1 1-1 3 HSD1) 催化无活性的皮质酮向皮 质醇转化，研究表明腹型肥胖者 5ct 还原酶1 活性增强 、 肝 中 11一 BHSD1活性受抑 、 脂肪组织中11-1 3 HSD1 活性增强，导致皮质醇灭活增加 、皮质酮向皮质醇的转化减少 、而内脏皮质醇生成增加 ¨ Bjomtorp等经多年的研究提出一个假说 ： 腹型肥胖者 HPA轴具有高敏感性及高反应性，表现为 ACTH 对 肾上腺的刺激 、CRH对垂 体的刺激以及实验应激对下丘脑的刺激反应均增强 。而近年的研究 ¨ 认为以上的结论基于在试验中对各位点的刺激均为最大刺激，难以反映日常生活情况， 而且所得出的尿皮质醇的排泄率增加的结果难以重复。因此 Bjomtorp 等在对284例 51岁男性的研究中改为以午餐作为一种生理刺激， 采用低剂量 ( 0．5 ms) 地塞米松抑制试验， 检测唾液皮质醇，并同时测定人体测量学指标 (体重指数 、 腰臀比、腹部) 、 激素水平 [ 胰岛素、性激素和胰岛素样生长因子一 1( IGF一 1) ] 、代谢指 标 ( 血 糖 、 甘油三酯、总胆固醇 、 低密度脂蛋白胆固醇 、高密度脂蛋白胆固醇 ) 、血流动力学指标 ( 血压 、心率 ) 。 结果发现皮质醇的分泌呈现两种模式：
①正常 HPA 轴调节： 受应激作用较少者， 表现出皮质醇水平清晨高、之后迅速下降、夜间达低值， 对午餐刺激及地塞米松抑制的反应正常 。受应激作用相对较多者 ， 清晨皮质醇低 于前者， 而且下降缓慢， 对午餐的刺激反映增强，导致全天皮质醇的分泌增加。这种正常的调节模式与正常的体重指数 、腰臀比、总翘固醇，低密度脂蛋白胆固醇 、 血压及IGF一 1相关联 。
②病态 HPA 轴调 节 ： 表现 出皮质 醇水平清晨低 及 日间变异率 低 ， 对午餐刺激及地塞米松抑制的反应迟钝 。这种 模式与冠心病 、 2型糖尿病的其他危险因子有显著的相关性， 如升高的体重指数、腰臀比、腹部矢状径及除高密度脂蛋白胆固醇以外的上述代谢指标， 静息心率及血压也升高，睾酮及 IGF一 1则降低。这种病态的皮质醇分泌模式提示刺激传人下丘脑调节中枢的异常以及负反馈调节的减弱。认为在正 常 HPA 轴调节模式下，人体测量学、激素水平、代谢和血流动力学方面也表现 常； 应激使皮质醇分泌增加， 随之出现腹型肥胖和胰岛素抵抗； 而长期应激使HPA 轴调节倾向于“ Bum-out”，表现出病态的调节， 皮质醇分泌不再增加。此时HPA轴调节的异常可以抑制其它内分泌轴，出现低性腺激素、低生长激素， 同时中枢交感神经系统激活， 导致高血压、心率增快、游离脂肪酸增高， 而这些神经内分泌机制的改变可共同造成胰岛素抵抗。
由此可见 ， HPA轴的功能对人体健康有重要作用 。长期应激使皮质醇分泌增加， 一种结果是导致全身胰岛素抵抗， 已于上述。另一种结果是使内脏脂肪增加， 形成腹型肥胖， 正如库欣综合征中所见 。其机制是 ： 内脏脂肪组织比其他部位脂肪组织糖皮质激素受体 ( GR ) 的密度高， 皮质醇一受体复合物通过与脂蛋白脂酶基因结合激活其活性， 促进甘油三酯贮存在脂肪细胞内 。而内脏脂肪的增加也 与胰岛素抵抗有关 。
3腹型脂胖者 HPA 轴功能改变的机制
HPA轴受多种因素的调节， 最经典的刺激称之为“ 应激 ”， 包括多种可以影响内环境稳定的因素，如精神及躯体因素， 前者包括心理、经济困难、社会压力 、生活事件等， 后者包括疼痛、发热、寒冷 、疲劳 、吸烟、饮酒等。海马是HPA轴负反馈调节的关键位点 。 海马区有GR， 当其由皮质醇占据时 ， 释放的负反馈抑制信号抑制CR H的分泌，以平衡HPA轴激活的刺激信号， 控制外周皮质醇的分泌。来源于躯体应激、心理应激的各种刺激作用于中枢， 使下丘脑、垂体，肾上腺激活； 另一方面，长期应激可造成受体下调， 使负反馈调节缺陷， 因而表现出 HPA 轴的高反应性¨ 研究也显示腹型肥胖者GR功能有缺陷。 GR基因有9个外显子 ， 与激素结合的外显子9及 DNA 结合 区的外显子 2 均无异常， 而限制性片段长度多态性检查结 果用 酶切割后显示出多态性， 这种多态性定位于第1个内含子上，与HPA轴负反馈调节功能的异常有关
综上所述，在GR表达的分子基因缺陷的基础上，多种环境应激，包括心理 、社会、经济等因素的综合作用， 导致负反馈调节缺陷，HPA轴活性增强，皮质醇分泌增加， 造成内脏脂肪聚集并导致胰岛素抵抗 。长期的应激， 皮质醇分泌不再增加，但伴随的其它内分泌异常，如低性腺激素、低生长激素等导致胰岛素抵抗也就解释了为什么腹型肥胖是2型糖尿病重要的危险因素 。