中药调节胰岛β细胞功能的研究
摘要： 胰岛β细胞数量缺失或者功能损伤而导致胰岛素分泌不足是导致高血糖的非常关键因素。 近十多年来， 如何防止胰岛β细胞的进行性损伤和改善β细胞的功能一直是糖尿病研究领域的热点。 中药保护β细胞功能对于延缓糖尿病的发生和控制糖尿病病程的进展有十分重要的意义。与西药相比，中医药具有多途径、多靶点、高效且毒副反应小的优势。探讨中医药胰岛保护的机制，对提高临床疗效，开发新一代的高效、低毒新药具有十分重要的意义。
糖尿病的发病机制是目前医学研究的重点之一。其中，β 细胞功能异常是糖尿病发病机制研究的热点之一，众多学者围绕 β 细胞功能异常做了大量的探索，但对其关键机制和中心环节尚不得而知。根据英国前瞻性糖尿病研究显示，患者在被诊断为糖尿病时，β细胞功能只剩下正常人的50%，其后胰岛β细胞功能每年以 4%-5%的速度下降。以此推算在糖尿病诊断前 1-15年β细胞功能已开始逐渐下降。近十多年来，防止胰岛β细胞的进行性损伤和改善β细胞的功能一直是糖尿病研究领域的热点。 中药保护β细胞功能对于延缓糖尿病的发生和控制糖尿病病程的进展有十分重要的意义。近年来，糖尿病的中医药研究与治疗逐渐转移到胰岛β细胞修复与保护方面，并取得较大进展。
1.单味中药及提取物的相关研究
1.1 枸杞多糖枸杞多糖（LBP） 枸杞多糖是枸杞子调节免疫、延缓衰老的主要活性成分，具有降血脂、抗脂肪肝和衰老等作用。刘磊等[10]用枸杞多糖治疗四氧嘧啶诱导的糖尿病小鼠，4周后高、低剂量组空腹血糖（FBG）明显下降。与模型组相比，LBP高剂量组 β 细胞数量增多、体积增大，α 细胞数量降低，这表明 LBP 高剂45 量组具有有效改善β 细胞形态、数量和功能的作用。
1.2 黄连素黄连素
黄连素是我国应用很久的中药。 现代药理学研究证实黄连素具有显著的改善胰岛素抵抗、抗心力衰竭、抗心律失常、降低胆固醇等作用。刘红樱发现黄连素能够明显改善胰岛 β 细胞功能、 促进胰岛素的分泌及减轻胰岛素抵抗和增加胰岛素敏感性。
1.3 牛膝多糖
牛膝多糖是常用中药牛膝中研究的较为透彻的活性部位，具有抗肿瘤、抗衰老、 细胞毒和多种免疫调节作用。 金丽琴研究发现牛膝多糖及其硫酸酯和磷酸酯衍生物均可明显降低糖尿病大鼠的血糖， S-ABP 和 P-ABP55可明显减轻糖尿病大鼠胰岛 β 细胞损伤，使胰岛素阳性反应细胞增多。其研究结果说明S-ABP和P-ABP对高血糖所致胰岛β细胞损伤有明显的保护和修复作用。
1.4 灵芝多糖灵芝多糖（GLPs） 灵芝多糖能提高机体免疫力和耐缺氧能力，还具有刺激宿主非特异性抗性、免疫特异反应以及抑制移植肿瘤生理活性的特性。 唐志华等[13]发现灵芝多糖能降低糖尿病大鼠的空腹血糖， 提高胰岛素敏感性， 升高血清和胰腺中 GSH-Px、 SOD和 CAT 的活性，显著降低 NO 和 MDA 含量；HE 染色等形态学检测显示其能减轻大鼠胰岛萎缩，增加胰岛 β 细胞数量。其研究说明灵芝多糖能够减轻 2 型糖尿病大鼠胰岛损伤， 并且可能是通过减轻氧化应激水平发挥保护作用。
1.5 蜜环菌菌索多糖
蜜环菌菌索多糖 （AMP） 蜜环菌菌索多糖是蜜环菌素的主要活性成分。 于敏等纯化蜜环菌菌索多糖时得到两种组分多糖 AMP-1 和 AMP-2， 研究证实 AMP 能使正常小鼠的耐糖量增强，显著降低四氧嘧啶（AXN）糖尿病小鼠的血糖。他们还发现蜜环菌菌70 索多糖（AMP-1）可减少四氧嘧啶对 INS-1 细胞的损伤，AMP-1 处理组的 INS-1细胞存活率增加；在 5.6 和 16.7 mmol/L 葡萄糖刺激下，AMP-1 剂量依赖性地促进了 INS-1 细胞葡萄糖刺激性的胰岛素分泌；AMP-1 能降低 INS-1 细胞 NOS 活性、MDA 和 NO含量，增强 SOD 活性，及增加 GSH 含量。这表明了一定浓度范围的AMP-1对葡萄糖刺激下INS-1细胞胰岛素分泌的促进作用， 可能与AMP-175能够增加细胞清除自由基能力有关。
1.6 清钱柳水提液
清钱柳水提液清钱柳对动物有明显的降血糖作用， 降血糖的作用机制有可能是通过恢复病变胰岛细胞的结构与功能， 也可能是增加外周组织的胰岛素受体或提高受体敏感性。 王晓敏等观察青钱柳水提液对糖尿病小鼠血糖、 免疫功能和胰岛 β 细胞的80 影响，发现青钱柳水提液能很好的降低糖尿病小鼠的血糖，提高免疫功能，减少四氧嘧啶对胰岛 β 细胞破坏， 说明青钱柳对糖尿病的治疗作用可能是通过降低血糖水平和提高免疫功能及保护胰岛 β 细胞来实现。 众多权威医院对清钱柳的降血糖作用作了临床验证。临床验证均表明，糖尿病患者在服用清钱柳一个疗程后，临床症状消失或减轻， 空腹血糖明显下降， 病人的血浆胰岛素浓度有升高的迹象。
1.7 穿心莲内酯
穿心莲内酯为天然植物穿心莲的主要有效成份，具有祛热解毒，消炎止痛之功效， 对细菌性与病毒性上呼吸道感染及痢疾有特殊疗效。 杨苹等研究穿心莲内酯对实验性糖尿病大鼠血糖的影响及其分子机制，发现与模型组比较，穿心莲内酯组大鼠血糖、血清MDA含量显著降低，血清胰岛素含量、SOD活性显著升高； 模型组Bcl-2表达减弱， 给药组Bcl-2表达较模型组显著增强。此研究表明穿心莲内酯对糖尿病模型大鼠具有抑制胰岛细胞凋亡，降低血糖作用，其机制可能与上调 Bcl-2 基因表达水平，使 SOD活性升高，从而减轻氧自由基，减少脂质过氧化生成有关。
1.8 齐墩果酸
齐墩果酸是五环三萜类化合物，具有降血糖、降血脂、镇静的作用。顾锦华等研究发现齐墩果酸能增加糖尿病小鼠的体质量，降低糖尿病小鼠的空腹血糖，升高血清中的胰岛素浓度，提高血清和胰腺中 SOD 和 CAT 的活性，降低MDA 水平；HE 染色等形态学检测显示齐墩果酸能减轻小鼠胰岛萎缩，增加胰岛β细胞的数目。Western blotting结果显示齐墩果酸增加胰腺组织内 IκBα 的表达， 降低 NF-κB p65蛋白表达。 这说明齐墩果酸能减轻脲链佐菌素 （STZ）所致胰岛损伤，可能是通过减轻氧化应激水平，减弱胰岛内 NF-κB信号通路的过度激活而发挥保护作用。
1.9 虫草菌丝
虫草菌丝具有入肺、肝、肾经，具有补肺、益肾、强肝、益气、补精的效果，无毒副作用，能提高人体的免疫功能，还能抗疲劳，分解肌肉中的疲劳物质，使人体耐疲劳度增高，提高机体的运动能力。郑倩等研究虫草菌丝（CS）提取物对白介素 1β（IL-1β）损伤胰岛细胞的保护作用以及其机制与氧自由基和 NO的关系，结果显示 CS 提取物显著提高 IL-1β 损伤的胰岛细胞活性、胰岛细胞基础和高糖刺激胰岛素分泌量；并且可反转 IL-1β 作用后细胞培养上清液中 iNOS110 活性和 NO 含量以及 SOD、GSH-PX 的活性水平，且呈剂量依赖性。这说明了CS 提取物对 IL-1β 损伤的胰岛细胞有保护作用，其机制与降低 iNOS 的活性，减少 NO 生成以及提高 SOD、GSH-PX 的活性，增加抗氧化能力有关。
1.10 黄芪多糖
黄芪多糖（APS） 黄芪多糖是黄芪的主要活性成分之一，具有抗病毒、抗肿瘤、抗衰老、抗辐射、抗应激、抗氧化等作用。毛淑梅等观察黄芪多糖对糖尿病大鼠血清 TNF-α水平及胰岛 β 细胞 Caspase-3 表达的影响，其发现糖尿病组大鼠，血清 TNF-α 水平较正常组明显升高；治疗后，APS 高剂量组和低剂量组血清 TNF-α水平均较糖尿病组明显降低。正常组大鼠胰岛 β 细胞 Caspase-3 表达弱阳性，糖尿病组大鼠 β 细胞 Caspase-3 表达则呈强阳性，APS 低剂量组和高剂量组大鼠 β 细胞 Caspase-3 的表达较 DM 组明显减少。 这说明了 TNF-α 参与糖尿病大鼠的发病过程，APS 可降低 TNF-α 的过表达，减少胰岛 β 细胞 Caspase-3 的表达，抑制胰岛 β 细胞凋亡。
1.11 银杏叶
近年有关银杏叶提取物（EGb761）的研究及临床应用已有较大进展，除治疗心脑血管疾病外，银杏叶提取物还具有治疗糖尿病肾病、保护神经系统及抗神经细胞凋亡的作用。 叶春玲等研究发现银杏叶提取物显著降低 H2O2诱导的胰岛RIN-mβ 细胞凋亡， 且呈剂量依赖性， 说明 EGb 761 对 H2O2诱导的 RIN-mβ 细胞损伤和凋亡具有明显的保护作用。
1.12 栖菜多糖（SFPS）
羊栖菜多糖有降血糖和血脂的作用。 倪小芬等研究发现一定浓度和时间的SFPS 可减少 H2O2诱导的胰岛 β 细胞凋亡，增加细胞和组织抗氧化酶 SOD 的活性。
1.13 玉竹多糖
玉竹多糖具有降血糖、降血脂、抗动脉硬化、抗肿瘤等多种功效。谢建军等研究发现 PoPs 呈计量依赖性地改善四氧嘧啶诱导的糖尿病大鼠的体重下降，降低 FBG 和胰腺组织 MDA 含量，增强 SOD、GSH-Px、CAT 活力，HE 染色显示胰岛损伤减轻，与模型组相比有明显的统计学差异，但 PoPs 对 INS无明显影响。其研究显示 PoPs 具有降血糖、抗氧化应激作用，对糖尿病大鼠的胰岛 β 细胞损伤有明显的保护作用。
1.14 槲皮素
槲皮素及其衍生物是一类黄酮类化合物， 具有很强的生物活性和广泛的药理作用。金永亮等[23]研究发现 Que确能改善 H2O2氧化损伤所致 β 细胞凋亡，对 β细胞氧化损伤所致凋亡具有明显的保护作用。E Youl 等研究也显示槲皮素能促进葡萄糖和格列本脲诱导的胰岛素分泌，保护胰岛细胞免受 H2O2诱导的氧化损伤。
1.15 其他Eun-Kyung Kim 等研究发现槲皮素、芹菜素和木犀草素抑能够抑制 RIN其他细胞中的细胞毒性并且减弱 IL-1β 和 IFN–γ 导致的葡萄糖刺激胰岛素分泌减少。他们还研究发现染料木素可以阻止细胞因子诱导产生 NO、 iNOS 表达、 ERK1/2150活化、 JAK/STAT激活和葡萄糖刺激胰岛素分泌的损害来保护胰岛β细胞的功能。
2 中药复方的相关研究
在临床应用中，复方中药的应用比单味中药要广泛。目前对单味中药的研究主要集中在细胞水平和动物体内，推广到临床应用的单味中药很少。而复方中药多在临床应用中有很好的降糖效果，只是缺乏对胰岛β细胞功能影响机制的研究。 牛云飞等研究发现丹蛭降糖胶囊对老年 2型糖尿病患者有促进内源性胰岛素分泌， 改善胰岛β细胞功能和胰鸟素抵抗的作用。 林东平在观察金芪降糖片对 2 型糖尿病血糖及胰岛 β 细胞功能相关指标的影响时，发现金茂降糖片降低 2型糖尿病患者血糖的同时亦能改善胰岛 β 细胞功能。 甄仲研究开郁清热中药对自发 2 型糖尿病大鼠胰岛 β 细胞功能的影响， 结果显示开郁清热方对糖代谢具有较好的调节作用。而这种降糖作用可能与保护胰岛 β 细胞功能有关，这表现在与胰岛功能相关的诸多方面。郑燕芳等研究石斛合剂对链脲佐菌素（ STZ） 损伤的胰岛细胞分泌功能的影响， 结果显示 10%、 20% 石斛合剂含药血清能保护胰岛细胞，减轻 STZ 对其所致的损伤。白淑英通过观察中药糖平煎对糖尿病大鼠胰岛细胞形态及功能的影响， 发现糖平煎可以改善糖尿病大鼠胰岛细胞的形态和功能并能促进胰岛素的分泌，有良好降血糖作用。