减重药分类，作用机制、减重效果和安全性
一、脂肪酶抑制剂
目前上市的脂肪酶抑制剂仅有奥利司他。该药物通过作用于胃脂肪酶和胰脂肪酶的活性位点，使脂肪酶失活，从而抑制三酰甘油水解为可吸收的游离脂肪酸和单酰基甘油，进而影响三酰甘油的吸收，减少热量摄入 。
该药物于1999年美国FDA批准上市，2001年在国内获批上市，是国内唯一批准的非处方减重药。推荐剂量为每次120 mg，每日3次，餐时或餐后1 h内服用。建议在生活方式和行为干预基础上应用该药物治疗。
在超重或肥胖患者中，奥利司他可轻度减轻体重，与单纯生活方式干预相比，使体重额外下降3.06%。1年减重幅度约2.9～4.4 kg，大部分的体重减轻发生在治疗的前6个月，减重效果与服药剂量相关，但没有证据表明大于120 mg每日3次的剂量有更高的减重效果。除了减重以外，奥利司他还可以降低与肥胖相关的危险因素和与肥胖相关的其他疾病的发病率或者改善其他疾病，包括2型糖尿病、胰岛素抵抗、高胆固醇血症、高血压、非酒精性脂肪肝，并可减少脏器中的脂肪含量等。长期服用奥利司他，治疗效果（包括控制体重和改善危险因素）可以持续。
奥利司他的不良反应主要是胃肠道反应，与药物阻止摄入脂肪吸收的药理作用有关，如大便紧急感、脂肪（油）性大便、脂肪泻、大便次数增多、大便失禁、油性斑点、胃肠排气增多、腹痛/腹部不适等。此外还可能存在脂溶性维生素（A、D、E、K）和某些药物（如环孢素、甲状腺激素、抗惊厥药物）的潜在吸收障碍等。因此，启用奥利司他管理体重时应重点关注患者的个人价值观与偏好，充分交代不良反应与应对方法。患者教育包括膳食指导，如尽量减少摄入脂肪含量高的食物，定期补充复合维生素。同时需了解患者有无正在服用前面所述药物，以免影响其他疾病的疗效。
二、营养刺激激素受体激动剂
1.NuSH单受体激动剂
目前在国内上市的NuSH单受体激动剂仅有GLP-1RA及其类似物。GLP-1是1种肠促胰素，在生理状态下，受胃肠道中营养物质（如碳水化合物、脂质等）刺激，由小肠L细胞分泌。GLP-1受体广泛分布于中枢及外周的多个部位，包括下丘脑、胃肠道、胰岛细胞等。GLP-1R的激活会产生包括降低下丘脑食欲调控、调节奖赏系统控制进食行为、延缓胃排空等效应，从而发挥减重作用。GLP-1RA则是模拟了天然GLP-1的效应而发挥减重作用。
目前我国已获批体重管理适应证的GLP-1RA主要有短效的贝那鲁肽（2023年在我国获批，每日多次给药），日制剂利拉鲁肽（2023年在我国获批）和周制剂司美格鲁肽（2024年在我国获批），这些药物均为皮下注射给药制剂。而GLP-1RA口服制剂（如口服司美格鲁肽、Orforglipron）尚处在3期临床研发中，拟在中国申请体重管理适应证。其他一些GLP-1RA类药物如度拉糖肽、艾塞那肽、利司那肽、洛塞那肽等，目前无申请体重管理适应证或未进行减重相关临床试验（仅有2型糖尿病适应证），暂不推荐用于超重/肥胖患者的长期体重管理。
➤贝那鲁肽（注射制剂）：为GLP-1RA短效制剂，用于减重治疗的滴定方法为第1周起始剂量每次0.06 mg，每日3次，皮下注射，第2周剂量增加至每次0.10 mg，第3周剂量增加至每次0.14 mg，第4周剂量增加至每次0.20 mg并维持用于减重治疗。推荐维持剂量为0.20 mg每日3次或最大耐受剂量。其在超重/肥胖（非糖尿病）的中国人群的3期临床试验中显示，贝那鲁肽0.2 mg每日3次治疗组16周受试者平均减重6.0%（显著高于安慰剂组的2.4%）。
➤利拉鲁肽（注射制剂）：为GLP-1RA日制剂，用于减重治疗的使用方法为起始剂量0.6 mg每日1次皮下注射，以每周将日剂量增加0.6 mg的幅度予以递增，推荐将日剂量逐渐增至3.0 mg或最大耐受剂量并维持。全球3期临床试验SCALE系列研究显示，对于超重/肥胖人群（非糖尿病），利拉鲁肽3.0 mg每日1次治疗组56周受试者平均减重8.0%（显著高于安慰剂对照组的2.6%）；对于超重/肥胖的2型糖尿病人群，利拉鲁肽3.0 mg和1.8 mg每日1次治疗组在56周后平均减重分别为6.0%和4.7%（显著高于对照组的2.0%） 。目前利拉鲁肽尚无超重/肥胖的中国人群的3期临床试验结果披露。
➤司美格鲁肽（注射制剂）：GLP-1RA周制剂，用于减重治疗的使用方法为第1～4周起始剂量0.25 mg每周1次皮下注射，第5～8周的周剂量增至0.5 mg，第9～12周的周剂量增至1.0 mg，第13～16周的周剂量增至1.7 mg，第17周后的周剂量增至2.4 mg并维持用于减重治疗。推荐维持剂量为2.4 mg每周1次或最大耐受剂量。在全球3期临床试验STEP系列研究中，对于超重/肥胖人群（非糖尿病），使用司美格鲁肽2.4 mg每周1次皮下注射治疗68周后受试者平均减重16.9%（安慰剂组为2.4%） ；对于超重/肥胖的2型糖尿病患者，使用司美格鲁肽2.4 mg每周1次皮下注射治疗68周后，受试者平均减重10.6%（安慰剂组为3.1%）。在超重/肥胖的中国人群（合并或不合并2型糖尿病）的3期临床试验显示，使用司美格鲁肽2.4 mg每周1次皮下注射治疗44周后，受试者平均减重12.8%（显著高于安慰剂对照组的3.0%）。
➤司美格鲁肽片剂（口服制剂）：为肽类GLP-1RA口服制剂，其以辛酸钠作为肠道渗透促进剂，促使司美格鲁肽经胃黏膜吸收入血。由于该药物口服生物利用率非常低，吸收/药物动力学变异度极高，因此给药时有严格的要求，要求晨起空腹服药，且服药后至少半小时再进食、饮用液体或其他口服药物。用于减重的使用方法为第1～4周起始剂量为3 mg每日1次，第5～8周的日剂量增至7 mg，第9～12周的日剂量增至14 mg，第13～16周的日剂量增至25 mg，第17周后的日剂量增至50 mg并维持用于减重治疗。其全球3期临床试验OASIS系列研究显示，对于超重/肥胖人群（非糖尿病），以口服司美格鲁肽50 mg每周1次治疗68周后受试者平均体重下降17.4%（安慰剂组为1.8%） 。目前口服司美格鲁肽在超重/肥胖的中国人群的3期临床试验仍在进行中。
➤Orforglipron（口服制剂）：为小分子非肽类GLP-1RA口服制剂，适合口服吸收，进食和饮用液体对其吸收效果无明显影响 。其全球2期临床试验显示，在超重/肥胖人群（非糖尿病），Orforglipron 12、24、36或45 mg每日1次治疗26周的受试者体重平均下降8.6%～12.6%（安慰剂组为2.0%），36周时体重平均下降9.4%～14.7%（安慰剂组为2.3%） 。目前正在3期临床试验中。
2.NuSH双受体激动剂
对NuSH的逐步深入了解以及其单受体激动剂GLP-1RA在体重管理上取得的巨大成功，推动了基于NuSH多受体调节减重药物的进一步研发，以期在长期安全用药下获得更好的减重效果。现有NuSH双受体激动剂均为注射制剂和周制剂，目前仅有GIP/GLP-1双受体激动剂替尔泊肽已在欧美获批体重管理适应证，GLP-1/GCG双受体激动剂玛仕度肽也在体重管理适应证申请中，另一GLP-1/GCG双受体激动剂survodutide以及GLP-1/胰淀素受体激动剂合剂CagriSema尚在3期临床试验中。
①GIP/GLP-1双受体激动剂：GIP和GLP-1同属于肠促胰素，在生理状态下，受肠道中营养物质刺激，由小肠K细胞分泌。GIP受体（GIP receptor, GIPR）的激活，不仅能产生部分与GLP-1R激活类似的生物学效应（如中枢食欲抑制、增加外周胰岛素敏感性等），还能作用于脂肪组织，调节脂质储存和脂肪分解。而GLP-1R和GIPR的联合激动则可能通过复杂的协同互补作用，对体重调控产生独特的协同效应。替尔泊肽是首个且目前唯一的GIP/GLP-1双受体激动剂，已于2023年在欧美获批用于长期体重管理，2024年在我国获批体重管理适应证。替尔泊肽为周制剂，使用方法为第1～4周起始剂量2.5 mg每周1次皮下注射，之后以每4周增加2.5 mg的幅度递增，逐渐滴定到15 mg或最大耐受剂量并长期维持。全球3期临床试验SURMOUNT系列研究显示，在超重和肥胖患者（非糖尿病）中，替尔泊肽5、10、15 mg每周1次治疗72周后，受试者平均减重分别为16.0%、21.4%、22.5%（安慰剂对照组减重2.4%） ；在超重/肥胖合并2型糖尿病的患者中，替尔泊肽10、15 mg每周1次治疗72周后，受试者平均体重分别减轻13.4%和15.7%（安慰剂对照组减重3.3%） 。在超重和肥胖患者（非糖尿病）的中国人群中，替尔泊肽10、15 mg每周1次治疗52周后，受试者平均减重分别为14.4%和19.9%（安慰剂对照组减重2.4%）。此外，间接对比研究结果显示，相比于单纯激活GLP-1R（司美格鲁肽2.4 mg），GIP/GLP-1双受体激动剂（替尔泊肽15 mg）的减重效果更显著（减重百分比平均差值为－5.92%）。
②GLP-1/GCG双受体激动剂：GCG是1种由胰岛α细胞合成并分泌的多肽类激素，可直接作用于肝脏，促进糖原分解和糖异生，而且还可以通过激活脂肪酶促使脂肪分解及脂肪酸氧化，对能量消耗具有有利作用。而GCG和GLP-1可协同减少食物摄入，增加能量消耗，且GLP-1可平衡GCG引起的血糖升高。目前进入到体重管理适应证申请阶段的GLP-1/GCG双受体激动剂仅有玛仕度肽。在中国超重/肥胖人群的3期临床试验（GLORY-1）结果显示，玛仕度肽4、6 mg每周1次治疗48周后受试者平均减重分别为12.05%和14.84%（安慰剂对照组减重0.47%） 。此外，另一GLP-1/GCG双受体激动剂survodutide尚处于3期临床试验中，其全球2期临床研究结果显示，Survodutide 3.6 mg和4.8 mg每周1次治疗46周后受试者平均减重分别为13.2%和14.9%（安慰剂组为2.8%） 。
③GLP-1/胰淀素受体激动剂联合制剂：胰淀素是1种由胰岛β细胞分泌的多肽激素，其生理作用包括调节能量摄入和食物偏好、延缓胃排空、协同调节血糖稳态等。Cagrilintide是1种长效胰淀素类似物，其与GLP-1RA司美格鲁肽的联合制剂CagriSema，预期能够实现比司美格鲁肽单药更强的减重效果。目前3期临床试验正在进行中。
3.NuSH三受体激动剂
目前NuSH三受体激动剂仅有GLP-1/GIP/GCG三受体激动剂在研究中，而目前进入到3期临床试验的仅有retatrutide，为周注射制剂。全球2期临床试验中，在超重/肥胖人群（非糖尿病）中，Retatrutide 4、8、12 mg每周1次治疗48周时平均减重分别为17.1%、22.8%、24.2%（安慰剂对照组为2.1%） 。目前3期临床试验正在进行中。