2型糖尿病患者下丘脑-垂体-肾上腺轴的功能变化
目的：探讨2型糖尿病患者地塞米松抑制试验前后和糖负荷试验时垂体 -肾上腺轴的变化规律及血浆与INS、C-P 及IR 的相关性，评价2 型糖尿病患者 HPA 轴功能的变化，以期为 型糖尿病的治疗开辟一种新的有效途径。
结论
（1）2 型糖尿病患者存在下 丘脑—垂体一肾上腺轴功能的紊乱。
（2）2 型糖尿病患者血清皮质醇、ACTH 水平均高于正常对照组，但其肾上腺皮质功能的昼夜节律存在。
（3）2 型糖尿病患者对在降糖治疗的同时，了解其血中皮质醇、ACTH的变化特点，并有针对性地调节下丘脑—垂体一肾上腺轴的功能，将为2型糖尿病的治疗开 辟一种新的有效途径。
目前认为胰岛素抵抗与胰岛素分泌缺陷（包括两者的相互作用）是2 型糖尿病发病机制的两个基本环节和特征 。胰岛素抵抗的原因是多方面的，能够使血糖升高激素的不恰当分泌可能是其原因之一 ，如胰高血糖素、生长激素、皮质醇及儿茶酚胺等胰岛素拮抗激素的升高均可导致胰岛素抵抗。而皮质醇、促肾上腺皮质激素(ACTH)的变化恰恰与下丘脑- 垂体-肾上腺 (HPA)轴息息相关。
近年来国内外大量研究发现，部分2型糖尿病患者存在HPA 轴功能异常，其个体尿游离皮质醇和血浆皮质醇浓度有增高的趋势，血浆ACTH 浓度也呈升高的趋势，2尿病与HPA轴的关系日益受到重视。下丘脑-垂体-肾上腺轴功能变化在2糖尿病的发生发展中可能起重要的作用。本文通过对70例新诊断的2 糖尿病患者血浆F、ACTH、C-P、INS及血糖水平的测定,讨论2型糖尿病 患者地塞米松抑制试验前后和糖负荷试验时垂体-肾上腺轴的变化规律及血 与INS、C-P及IR的相关性，评价2 型糖尿病患者HPA 轴功能的变化，以期为2 型糖尿病的治疗开辟一种新的有效途径。
糖尿病的高血糖是由于胰岛素分泌缺陷和（或）胰岛素作用缺陷引起的，它的发病机制与遗传，自身免疫和环境因素有关。2型糖尿病是糖尿病的主要类型，约占95%，目前认为，胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷（包括两者的 相互作用）是2型糖尿病发病机制的两个基本环节和特征。皮质醇为胰岛素拮抗激素，对糖代谢调节具有胰岛素相反的作用，皮质醇可促进外周组织蛋白质分解，氨基酸产生增加，并可激活脂肪分解酶，使脂肪分解增加，血 中甘油和游离脂肪酸增多。这样有更多的氨基酸、游离脂肪酸和甘油作为糖原异生的原料，最终使血糖升高。另外，对肝外组织（如肌肉），皮质醇不仅起促进蛋白质分解的作用，而且还能抑制氨基酸和蛋白质的合成。同时， 皮质醇还可促进糖原异生 。另一方面，皮质醇可抑制外周组织(如肌肉组织、脂肪组织、淋巴组织、结缔组织等)对葡萄糖的摄取和利用，进一步升高血糖。实验证明，皮质醇可直接作用于胰岛β细胞，通过直接减少胰岛素受体数目或降低效力而致胰岛分泌功能下降和胰岛素抵抗。所以，糖尿病人体内长期高水平的皮质醇是造成胰岛素分泌相对不足，胰高血糖素分泌过多，从而使得血糖进一步升高的原因之一。而皮质醇作为HPA 轴的信息调节因子，与ACTH 的基础分泌和昼夜节律是衡量HPA 轴功能正常与否的重要指标之一。国内外通过对皮质醇和ACTH 的大量研究进一步探求2 型糖尿病与 HPA 轴之间的关系，HPA 轴作为神经内分泌调节的枢纽，在2型糖尿病发生发展中起到的作用日益受到重视，Rosmond 提出应激导致 HPA 轴功能紊乱有可能是研究糖尿病发病机制及治疗的一条探索途径。近年来有许多有关糖尿病患者皮质醇分泌异常的报道，但报道结果并不一致，一些研究发现 型糖尿病患者皮质醇分泌增多，另一些研究发现 型糖尿病患者皮质醇水平并不高于正常 。本文显示，2型糖尿病患者血清皮质醇24小时生理波动基本存在，但其血浆皮质醇水平(8Am、4Pm、12Pm 和地塞米松抑制试验后次日8Am)均较正常对照组显著升高;垂体ACTH 水平(8Am、 4Pm、12Pm 和地塞米松抑制试验后次日8Am)明显高于对照组。地 塞米松抑制试验结果显示2 型糖尿病患者没有明显的垂体和肾上腺功能异常变化，而是以血皮质醇和ACTH 昼夜节律紊乱、皮质醇活性亢进为主要表现 的HPA 轴功能紊乱。 2型糖尿病患者HPA轴功能紊乱的机制尚不十分清楚，可能与海马损伤、 糖皮质激素受体遗传多态性等有关。海马损伤： 海马不仅是HPA 馈调节高位中枢大脑边缘系统的组成部分，而且是应激损伤的敏感区，它以糖皮质激素作为负反馈调节的信息因子，对HPA 轴的基础水平进行调节， 使ACTH 和血皮质醇水平呈现昼夜节律的变化。另外它参与HPA 轴应激反应的抑制性调节。2型糖尿病患者体内存在慢性氧化应激， 糖尿病患者长期血糖控制欠佳及血管病变等这种慢性应激可能造成海马区结构与功能损害，引起海马退行性变，使海马对HPA 轴抑制功能减弱， 从而导致HPA轴的功能相对亢进，其结果是HPA 轴昼夜节律中峰谷期削弱或消失，血浆皮质醇水平升高，高水平的皮质醇反过来又可直接损伤海马，并且促进脑中兴奋性氨基酸释放，造成海马乃至全脑兴奋性毒性，兴奋性氨基酸的释放和海马损伤的加重又可使HPA 轴功能愈发亢进。这种恶性循环结果， 加重海马损伤，HPA 轴调节失控。糖皮质激素受体异常：HPA轴活性受到糖皮质激素负反馈调节，它通过海马趾、下丘脑和垂体中的糖皮质激素受体产生作用，在糖尿病动物实验中可见抑制HPA轴的糖皮质激素受体系统发生了变化，表现为下丘脑室旁核和腺垂体中糖皮质激素受体mRNA 的表达减。Vestergaard报道型糖尿病患者外周组织的糖皮质激素受体mRNA 水平高于正常对照人群，胰岛素强化治疗8周后糖皮质激素受体水平明显下降。糖皮质激素受体遗传多态性的研究表明型糖尿病患者外周组织中糖皮质激素受体表达加强，使糖皮质激素作用的靶组织敏感性增加肝脏、脂肪和骨骼肌中1lβ 羟类固醇脱氢酶 (1lβ 一HSD)活性增高、mRNA10达增加都使得靶组织的细胞内皮质醇增多，而中枢的糖皮质激素受体表达降低，形成了外周对皮质醇敏感性增强而中枢原有的糖皮质激素负反馈作用减弱并存状态，使得血中皮质醇的活性作用超出正常。
综上所述，2 型糖尿病患者早期血浆F 的生理波动基本存在，但表现为 ACTH和皮质醇分泌亢进为主要临床现象的慢性垂体-肾上腺轴功能紊 乱。过高的血皮质醇不利于对糖尿病的血糖控制，临床上若能遏制或减弱2型糖尿病患者HPA 轴功能亢进，将对于糖尿病防治以及改善糖尿病及肥胖患者代谢指标控制开辟一种新的可行性的治疗途径。 型糖尿病患者血清皮质醇、ACTH水平均高于正常对照组，但其肾上腺皮质功能的昼夜节律存在。 尿病的治疗开辟一种新的有效途径。