最近关于地舒单抗的好文章密集推出了，
下午刚在@牙周小王虎狗王 群里讨论了
双膦酸盐患者做牙周治疗如何避免颌骨损害。[允悲]
就看到这篇及时雨一样的综述
今天接着昨天一起学习
《中华口腔医学杂志》的这篇综述。
【综述】地舒单抗用药人群拔牙围手术期管理的研究进展http://t.cn/A6R10qOp

地舒单抗是一种全人源单克隆抗体，用于预防恶性肿瘤骨相关事件和治疗骨折高风险的骨质疏松

2019年，地舒单抗获批上市，引发药物相关性颌骨坏死（DRONJ）也日益受到关注。
DRONJ与双膦酸盐引发的药物相关性颌骨坏死类似多发生于拔牙术后，表现为颌骨裸露坏死、流脓、颌面部肿胀及疼痛等，严重影响患者生活质量。
但DRONJ拔牙围手术期管理策略与双膦酸盐相关性颌骨坏死不同

地舒单抗通过靶向核因子κB受体活化因子配体（receptor activator of nuclear factor-κ B ligand，RANKL）抑制骨吸收，从而主要用于预防恶性肿瘤骨相关事件和治疗骨折高风险的骨质疏松 ［ 1 , 2 ］ 。
药物相关性颌骨坏死（medication-related osteonecrosis of the jaw，MRONJ）是抗骨吸收治疗的患者群体中发生的严重并发症，其中双膦酸盐类药物引发颌骨坏死最常见
DRONJ与双膦酸盐引发的MRONJ存在一定的相似性，二者的临床和影像学表现稍有不同，研究统计显示，DRONJ患者死骨形成和骨皮质破坏的发生率可能低于双膦酸盐引发的MRONJ ［ 5 ］ ，但DRONJ形成的死骨范围更大，骨膜反应更重 ［ 6 ］ 。

一、地舒单抗引起颌骨坏死的作用机制

地舒单抗的药效机制与双膦酸盐类药物不同。
双膦酸盐类药物与骨组织内的羟基磷灰石晶体具有高度亲和性，在骨组织内的半衰期可超过10年，能通过抑制代谢酶活性、阻止细胞黏附等途径干扰破骨细胞活性，还可抑制颌骨内血管生成，从而抑制骨吸收 ［ 7 ］ 。
而地舒单抗则是选择性作用于RANKL，从而调控破骨细胞的分化、成熟、凋亡等过程，减少破骨细胞数量，地舒单抗不与骨结合，对骨重建的作用大多在停止治疗后6个月内减弱 ［ 7 ］ 。

二、DRONJ的发病率与危险因素
1.不同用药人群中DRONJ的发病率：地舒单抗用药人群主要包括恶性肿瘤患者和骨折高风险的骨质疏松患者

研究普遍显示，使用地舒单抗的患者与静脉注射双膦酸盐类药物患者的颌骨坏死发病率相当，甚至高于后者 ［ 9 ］ 。
近年来，一些研究对肿瘤骨转移患者使用地舒单抗与双膦酸盐类药物的颌骨坏死风险进行对比。2021和2022年的两项研究均表明，地舒单抗组患者的MRONJ发病率较高（分别为12.6%和9.6%），且多因素回归分析均显示地舒单抗治疗患者的发病风险显著高于静脉注射唑来膦酸组

自发性MRONJ或拔牙后出现MRONJ的患者普遍存在口腔卫生不良的问题，各种口腔局部炎症与MRONJ发病显著关联 ［ 19 ］ 。

一项纳入128例接受地舒单抗治疗患者（原发病为肿瘤或骨质疏松）的队列研究发现，肿瘤、用药时间、化疗、激素治疗、高血压等是MRONJ的危险因素，而口腔局部炎症相关的危险因素独占3项，
包括牙周疾病、根尖周炎和使用义齿

三、地舒单抗用药人群拔牙围手术期的预防性措施
1. 口腔炎症控制十分关键：开始用药前对口腔疾病特别是炎性疾病的管理，对降低地舒单抗用药人群的颌骨坏死风险十分关键，其中最具代表性的是预防性拔除无保留价值的患牙。

预防性拔牙是预防MRONJ的主要手段之一。

近年来的研究进一步关注患者在地舒单抗用药前进行预防性干预的临床获益。一项肿瘤患者的队列研究显示，抗骨吸收治疗前未经过预防性口腔治疗是MRONJ的危险因素，
预防性口腔治疗包括
口腔卫生宣教、
必要的龋病治疗、
牙周治疗和
不合适义齿的重做 ［ 23 ］ 。
预防性干预对降低MRONJ风险有重要意义。

总而言之，患者开始使用地舒单抗前，应由口腔科医师进行口腔疾病筛查与预防性治疗，进行口腔炎症控制及口腔健康维护，尽可能避免迁延不愈的炎症长期存在。这有助于降低抗骨吸收治疗后颌骨坏死的风险，也是避免地舒单抗用药人群发生颌骨坏死有效的措施之一。

2.围手术期停药的利弊权衡存在争议：接受抗骨吸收治疗的患者在拔牙的围手术期，或在发生骨坏死后的治疗阶段，是否有必要暂停抗骨吸收治疗，是一个久经讨论的问题。既往大部分与停药相关的研究中使用的是双膦酸盐类药物，结果普遍倾向于收益不显著而不考虑停药，因为MRONJ发病率相对低，而停药的不良风险却更高。
3.围手术期的感染控制方案：
炎症与细菌感染是引发MRONJ的重要因素。当抗骨吸收治疗期间无法避免需要进行口腔侵入性操作时，围手术期的感染控制对于促进创口愈合、降低颌骨坏死风险有重要意义。

抗生素的使用是拔牙围手术期感染控制的重要手段，一项对19例地舒单抗治疗患者的回顾性研究中，采用拔牙术前1 d及术后1 d各静脉注射1 000万UI青霉素的抗生素治疗方案，1例患者发生DRONJ ［ 29 ］ 。另一病例系列研究回顾了4例DRONJ患者的治疗过程，研究认为长期阿莫西林和克拉维酸的抗生素治疗干预有助于控制颌骨坏死

Cabras等 ［ 31 ］ 一项系统综述分析了使用双膦酸盐和（或）地舒单抗的患者拔牙围手术期的抗生素使用方案，具有一定参考意义。
大多数研究使用的一线药物是青霉素类，其中最常用的是阿莫西林，单独或与β-内酰胺酶抑制剂、甲硝唑联合使用；克林霉素常作为青霉素类药物过敏患者的备选方案；给药方式多为口服，药量为阿莫西林2~3 g/d；用药时间3~20 d，可涵盖术前1周至术后1周 ，此类方案应用较广泛，有助于降低患者的MRONJ风险，因而对地舒单抗治疗的患者也有一定参考意义

除全身使用抗生素外，局部控制手段也常用于拔牙围手术期减少细菌负荷、预防和控制感染。
常规手段是术前和（或）术后冲洗或使用漱口水，常用抗菌液有氯己定、过氧化氢及聚维酮碘等 ［ 33 ］ 。
此外，拔牙前1周行洁治术、术中和术后的光生物激光治疗等，也可用于预防感染、促进黏膜愈合，从而降低骨坏死风险 ［ 34 , 35 ］ 。
地舒单抗用药人群在拔牙围手术期合理使用抗生素，坚持冲洗、漱口等以伤口清洁为导向的卫生措施，是预防颌骨坏死发生的重要手段。

4.术中手术技巧的考量：拔牙手术过程中的技巧涉及如翻瓣、关创缝合、牙槽骨修整、拔牙窝处理等过程，手术技巧的选择也可能影响地舒单抗治疗患者拔牙的预后及DRONJ发生的风险。

既往研究普遍反映，软组织闭合伤口发生颌骨坏死的概率普遍低于未闭合伤口 ［ 29 ］ 。一项病例系列包含19例地舒单抗治疗患者（共40颗患牙），术中均进行牙槽骨边缘磨平与修整并闭合所有创面，结果92.5%（37/40）拔牙位点实现愈合，3个拔牙位点发生并发症，仅出现1例DRONJ 。此外，一项试点随机试验评估完全闭合伤口中黏骨膜瓣与黏膜瓣的差异，结果显示黏骨膜瓣关闭创口的MRONJ风险更低（P=0.004），同时强调了在牙槽窝边缘行牙槽骨修整术和实现伤口闭合的重要性 ［ 32 ］ 。因此，从防范颌骨坏死的角度考虑，建议对地舒单抗用药人群进行拔牙手术时实现伤口闭合。

为了改善地舒单抗治疗患者拔牙创的愈合情况，拔牙窝的填塞也是临床上在不断探索的手段之一。自体血小板浓缩物（autologous platelet concentrates，APC）在MRONJ的预防与治疗方面的探索已有10余年，主要种类包括富血小板血浆、富血小板纤维蛋白（platelet-rich fibrin，PRF）、浓缩生长因子等。2020年的一项系统综述回顾了8项APC用于MRONJ预防的研究，结果显示是否使用APC对拔牙后预防MRONJ差异无统计学意义，这可能与研究中的MRONJ发病总数较少有关 ［ 36 ］ 。Asaka等 ［ 37 ］ 研究认为PRF可降低口服双膦酸盐患者拔牙伤口延迟恢复的风险（ P=0.02）。Poxleitner等 ［ 38 ］ 一项临床试验显示，在抗骨吸收治疗的骨质疏松患者中，拔牙后使用PRF填塞而不实现软组织闭合与黏骨膜瓣闭合伤口相比，两者在术后并发症的风险差异无统计学意义，PRF与经典手术技巧的预后效果相当。然而上述两项研究纳入的患者均未发生MRONJ，同样存在阳性样本量不足的问题。因此，拔牙窝填塞APC的临床优势仍需进一步评估，在临床实践中应综合患者具体病情及卫生经济因素而谨慎选用。 http://t.cn/A6R10qOp
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