“垃圾”DNA和细胞寿命

人的卵细胞能长成人而不是牛或马，是因为卵细胞里有生命蓝图：基因。基因写在DNA里，具体来说，DNA里的四种碱基按不同顺序排列，构成不同密码子。每个密码子决定一种氨基酸，一串密码子连起来，就决定了这段基因能“打印”什么蛋白质。

所以，基因这个蓝图，更具体地说，是打印蛋白质的蓝图。

人的DNA有一百二十亿对碱基，听起来可以构成无数密码子，但实际上没这么多。真正参与编码的碱基只占大约2%，其他的不编码，看起来好像是垃圾成分。往好的方向去理解，或许那些都是填充料，就像瓷器盒子里的泡沫垫片。

我们打开盒子，拿出瓷器，一般顺手就会把泡沫垫片扔掉。但人类进化几百万年，这些DNA“垫片”一直没扔，所以也有人暗自琢磨，或许那98%的DNA并不是垃圾，说不定多少有点啥作用，只是咱一时没看出来。

最近，瑞士日内瓦大学和伯尔尼大学的一批学者合作研究，发现“垃圾”DNA虽然不指导蛋白质生产，但对细胞活动却有直接影响。

研究的发端是细胞衰老问题。瑞士团队发现，人体有很多种细胞，比如皮肤细胞，神经细胞，肝脏细胞等等，而各种细胞的衰老速度不一样。为什么会这样？

早先大家的注意力集中在编码区，认为是编码衰老的某些基因控制了细胞时钟。从那个思路着手，确实找到几个嫌犯，却并不能解释所有的细胞衰老现象。

瑞士团队后来把检查范围扩大到非编码DNA区域，发现那些衰老快的细胞，问题出在非编码区：那里有大量DNA损伤。

至于为什么会这样，团队多年挖掘，终于找到答案。

DNA会损伤，这些损伤可能出现在编码区，也可能出现在非编码区。

另一方面，细胞有一套质控机制，能发现和修复这些损伤。不过，这个质控系统并不是全天候值守。只有DNA需要复制的时候，质控机制才会启动。

什么时候会复制DNA？主要就两种情况，第一，从DNA拷贝出信使RNA，准备制作蛋白质的时候。第二，细胞繁殖后代的时候。

DNA决定了细胞能产生什么蛋白质，但既然DNA是生命蓝图，极其宝贵，所以不能直接把它交给蛋白质“打印机”（核糖体），而是以它为模板，制作一个RNA副本，用这个副本来指导生产。

不过，这个过程是为了生产蛋白质，所以只会复制编码区，非编码区不会去碰。

细胞繁殖后代（也就是细胞分裂）的时候，会把所有DNA复制一套，传给子代细胞。这个过程复制的是全套DNA，包括编码区和非编码区。

这两种情况都会呼叫质控部门，寻找和修理出错的地方。但两种情况的发生频率大不一样。说细胞分裂，有些很慢，比如肝脏或是肾脏细胞，一年也就分裂几次，有的快一些，比如肠道内皮细胞，一个星期会分裂一两次——但说到生产蛋白质，那计算单位可不是年，也不是周，而是秒：一颗普通人体细胞，比如肝细胞，每秒钟大约生产十万粒蛋白质。

前面说了，DNA编码的目的就是控制打印蛋白质，而这项活动每秒钟发生十万次，每次都会调用质控部门来检查，这样的频繁运作，带来的一个良性“副作用”就是：如果编码区DNA有损伤，很快就会被质检员发现，于是可以修补或是清除。

而若是DNA的非编码区有损伤，运气就没这么好。既然是非编码区，生产蛋白质跟它们无关，所以平时没人管。只有等细胞分裂的时候，需要复制全套DNA，才可能调用质控机制。可是细胞分裂发生率非常低。比如肾脏细胞一年也就分裂两三次，这样的慢节奏生活，若是DNA的非编码区遭受损伤，很难被发现和清理。而这样的损伤积累起来，就破坏了细胞的正常功能，功能破坏到一定地步，细胞会激活一个自我管理机制，叫作ATR(Ataxia Telangiectasia and Rad3-related protein)。激活的ATR会禁止DNA复制，这就意味着这颗细胞不再能通过细胞分裂繁殖后代，用人类术语来说，就是绝育了。

从这个意义来说，这颗细胞进入了老年期。

因为这个原理，分裂更频繁的细胞，比如皮肤和肠道上皮细胞，衰老相对比较慢，因为跟那些慢节奏细胞（肝脏和肾脏）细胞比，它们的DNA损伤更有机会被发现，于是被及时处理。

总结一下要点：

DNA编码区参与蛋白质生产，而蛋白质生产每秒钟能发生十万次，所以若是编码区有损伤，很容易被发现和处理。

非编码区不参与蛋白质生产，只有细胞分裂的时候才调用质检员。那么细胞分裂频率的高低，就决定了损伤发现的快慢。皮肤和肠道上皮细胞分裂频繁，若是非编码区有损伤，能更早发现，所以它们衰老比较慢。肝脏和肾脏细胞难得分裂一次，非编码区的损伤就很难发现，于是会更快衰老。

图为实验内容的大体框架。分别切除年轻和年老小鼠的肝脏，观察肝细胞复制DNA的能力（繁殖程序的先导）。右上为年轻小鼠，肝切除之后，细胞顺利启动复制，右中为年老小鼠，因为许多肝细胞里ATR被激活，复制过程被抑制，也就是表现出细胞衰老。右下还是老年小鼠，但给了一种特殊酶类，人为抑制ATR的活性，就能让这些肝细胞重新开始复制DNA，也就是返老还童。（图片来自文献2）

瑞士团队的下一个目标，是找到办法，给那些慢节奏细胞发出信号，启动它们的DNA质控机制，提早发现非编码区的损伤。投喂ATR抑制药物是方法之一，但也可能还有其他办法。若是能做到这一点，就可能延缓这些细胞的衰老。

参考资料：
http://t.cn/A6EzHuzT
http://t.cn/A6EzHuzH