黄酮类化合物抗糖尿病机制的研究
糖尿病是一种以血糖升高为主要表现的代谢性疾病，其在全球各个区域的发病率均呈逐年上升趋势，日益威胁着人类的健康和生命。如何积极有效的防治糖尿病已成为当前医学及相关研究领域的热点问题。临床验证天然药物具有防治糖尿病的作用，且其抗糖尿病的作用具有毒副性小、作用温和持久、综合治疗作用的优势，因此从中探寻出有效的降糖成分受到了高度的重视。
近年来众多中外学者从天然药物中提取、分离出多种具有降低血糖作用的化合物，主要有黄酮类、多糖类、皂苷类、生物碱类等，其中关于黄酮类化合物抗糖尿病的研究受到了极大的关注。
1.类胰岛素作用
WALTNER L M[tOl等从绿茶中提取出了具有显著降低血糖作用的表没食子基儿茶素没食子酸酯( EGCG) ，并发现其降糖机制与胰岛素类似，呈类胰岛素作用，表现为
①增强胰岛素受体和IRS-1酪氨酸磷酸化作用：
②降低磷酸肌醇．3-激酶中的磷酸烯醇丙酮酸羧激酶的基因表达
⑨促进细胞分裂蛋白激酶和P70s6k的活性。
但与胰岛素不同的是，EGCG可以通过减慢动力学速度来影响胰岛分泌的激酶活性，能够通过调节细胞的氧化还原状态来调控用来编码糖异生酶的基因以及蛋白质酪氨酸的磷酸化。从印度民族植物Phyl l anthus sdl owi anus Mi i l l erArg(Euohorbi aceae)的茎皮中得到一些馏分，通过植物化学分析确定出其中两个有效馏分为芦丁和异槲皮素两种黄酮类化合物，随后证明了其可降低链脲霉素诱导的糖尿病的大鼠的血糖水平，指出其降糖机制也可能与类胰岛素作用有关。另有研究表明黄酮类化合物如现茴香子中提取的黄酮类化合物也是通过类胰岛素作用实现降低血糖作用的。
2.延缓胃肠道对碳水化合物的吸收
Q2葡萄糖苷酶是消化道分泌的一种消化酶，它能的主要作用是将人体摄入的碳水化合物中的双糖及多糖裂解成单糖，从而被肠黏膜吸收至血液中。许多黄酮可以作为Q 2葡萄糖苷酶抑制剂，能够减少a 2葡萄糖苷酶的作用，从而延长碳水化合物在整个小肠的消化过程，因此减慢了单糖被肠黏膜的吸收速度，使餐后的血糖升高的幅度降低，来达到降低血糖的目的 。Ki m等研究表明从苦参中黄酮类成分具有Q2葡萄糖苷酶抑制剂活性，可降低血糖。另有研究表明木犀草(黄)素( 广泛存在于黄芩、桑叶等天然药物中) 同样具有a葡萄糖苷酶抑制剂作用，并且实验表明其作用强于阿卡波糖。全占淑等也证明了大豆中的大豆异黄酮降血糖的作用也是通过抑制Q 2葡萄糖苷酶的作用实现的，并且抑制活性由弱到强的顺序依次为：大豆苷和黄豆苷<染料木苷<黄豆黄素<大豆黄素<金雀异黄素。另外糖尿病大鼠小肠双糖酶抑制作用的研究结果表明，桑叶总黄酮对蔗糖酶、麦芽糖酶、乳糖酶活性的抑制效果与阿卡波糖相似‘。
3.改善胰岛素抵抗
胰岛素抵抗是2型糖尿病发生和进展的驱动因素，贯穿于T2DM始终，有研究发现74％的2型糖尿病患者存在胰岛素抵抗。故胰岛素抵抗已成为糖尿病研究领域的热点。围绕产生胰岛素抵抗的受体前、受体、受体后机制，展开了天然药物中黄酮类化合物的抗糖尿病胰岛素抵抗的相关研究，其中主要集中在受体以及受体后水平。研究显示此类化合物可通过以下4个大方面实现其改善胰岛素抵抗作用的。
3．1通过抗炎作用，改善胰岛素抵抗胰岛素受体后的信号通路与炎症因子的信号传导存在交叉作用，非特异性炎症所产生的炎症因子干扰胰岛素限S／P13．K信号传导通路，是炎症导致胰岛素抵抗的主要分子机制。炎症因子阻碍IRS正常的酪氨酸磷酸化，导致IRS与胰岛素受体的结合能力下降，并减弱IRS激活其下游的P13．K磷酸化，干扰胰岛素信号经IR／IRs／P13一K通路下传，目前研究较多导致胰岛素抵抗的三条途径是：IKK／NF．kB、J NK、SOCS．3。雷红伟研究验证了马齿苋中富含的染料木素成分具有促进肝细胞葡萄糖摄取，改善胰岛素抵抗的作用，推断是通过抑制J NK的途径来实现增强胰岛素敏感性，缓解胰岛素抵抗。
3．2通过抗氧化作用，改善胰岛素抵抗程昊等从氧化应激角度探讨了翻白草黄酮抗2型糖尿病胰岛素抵抗的功效，从研究结果发现，翻白草黄酮改善2型糖尿病大鼠胰岛素抵抗状态的作用可能与其抗氧化、清除氧自由基( 提高过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶活力，降低丙二醛含量) 有关。其他研究结果显示：葛根素、山楂叶总黄酮、银杏叶总黄酮、鹰嘴豆异黄酮等药物改善胰岛素抵抗的作用均与其抗氧化作用相关。
3．3通过调节脂肪因子，改善胰岛素抵抗根据实验证明血液中的脂联素含量与胰岛素抵抗呈负相关作用，脂联素可通过脂肪酸氧化增加胰岛素敏感性，改善葡萄糖的代谢，缓解胰岛素抵抗；而瘦素水平与胰岛素抵抗呈显著的正相关作用，这可能由于高瘦素血症不能反馈抑制胰岛素的分泌，而出现高胰岛素血症所致。李楠等观察了黄芪的不同部位对糖尿病模型大鼠的影响，结果显示黄芪黄酮在改善血清胰岛素水平方面强于黄芪皂苷，在改善血清脂联素方面强于黄芪多糖、黄芪皂苷。提示黄芪黄酮通过升高血清胰岛素水平，增加脂联素活性，缓解胰岛素抵抗，进而降低血糖。AOKIF犯踟等也通过实验验证了甘草黄酮可显著抑制高脂饮食诱导的肥胖C57BL／6J 小鼠腹部脂肪积累和体重增加，降低胰岛素和瘦素水平，改善胰岛素抵抗。
3．4通过促进外周靶细胞、靶器官对葡萄糖的利用，改善胰岛素抵抗
3.4.1通过促进肝细胞、肝脏组织对葡萄糖的代谢，改善胰岛素抵抗肝脏是机体能量平衡尤其是糖脂代谢的主要器官，当机体处于空腹或饥饿状态下，肝脏通过增强糖异生和糖原分解作用来维持恒定的血糖水平。肝脏胰岛素抵抗最明显的病理生理特点就是糖异生和糖原分解功能紊乱导致肝糖输出增多，其中糖异生的作用尤为显著。因此，抑制肝脏过度的糖异生，减少内源性葡萄糖的生成，将是治疗糖尿病的主要靶标之一。糖异生途径的限速酶是葡萄糖一6．磷酸酶( G．6．Pase) 和磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶( PEPCK) ，这两种酶的表达量决定着糖异生的速度。柑橘类黄酮中橙皮苷和柚皮苷均属二氢黄酮类，利用C57BL／KsJ db／db小鼠发现橙皮苷和柚皮苷均能降低血糖，两者能显著增加葡萄糖激酶mRNA表达，然而柚皮昔也降低肝脏中磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶和葡萄糖．6．磷酸酶的表达。水飞蓟宾黄酮具有抗高血糖活性，Gui gas B等在大鼠肝细胞中发现水飞蓟宾黄酮能诱导浓度依赖性的糖原异生减少，同时伴随有明显的葡萄糖．6．磷酸水解的减少，水飞蓟宾黄酮呈浓度依赖性抑制大鼠肝微粒体中葡萄糖．6．磷酸化酶能解释这种现象。糖原合成酶激3(GSK-3)，一种高度保守的丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶，可抑制糖原合成及葡萄糖转运，促进糖异生，抑制胰岛素的分泌并阻碍胰岛素信号转导。洪畋和陈丹等分别研究发现，葛根素抑制大鼠肝脏中GSK一3的活性，是其降低血糖、缓解胰岛素抵抗的 天然药物中黄酮类化合物抗糖尿病作用机制研究进展II固作用机制之一。雷红伟利用软脂酸诱导的HepG2细胞胰岛素抵抗细胞模型，研究马齿苋中的黄酮化合物改善胰岛素抵抗的作用，结果显示其是通过增加肝细胞葡萄糖转运蛋白1( GLUT1) 表达量，促进肝细胞对葡萄糖的吸收与利用，进而缓解胰岛素抵抗的。
3.1.2通过促进肌肉细胞及肌肉组织对葡萄糖的转运，缓解胰岛素抵抗骨骼肌作为胰岛素作用的重要靶点，不仅是糖脂代谢的重要场所，也是胰岛素抵抗发生的重要环节，目前认为骨骼肌胰岛素信号通路受损致葡萄糖转运蛋白4( GLUT4) 转位障碍是导致胰岛素抵抗的重要的病理机制之一。有研究表明杨梅树皮素136]能促进STZ大鼠比目鱼肌GLUT4的表达。绿茶中富含的茶多酚成分能够显著提高骨骼肌中GLUT4迁移，提高葡萄糖摄取，且此作用被PI-3k的抑制剂所抑制，而酪氨酸激酶抑制剂却对此没有影响，提示茶多酚能促进骨骼肌中GLUT4的迁移，改善高血糖症作用，缓解胰岛素抵抗。娄少颖观察了蒲黄总黄酮能显著增加棕榈酸诱导的C2C12肌肉细胞胰岛素抵抗细胞模型葡萄糖的消耗和摄取，且此作用与其调节胰岛素信号通路中的相关靶分子表达量( 如磷酸化Akt量) 来实现的。
3.4.3通过调节脂肪细胞、脂肪组织葡萄糖的转运或／和脂肪分化，缓解胰岛素抵抗作为脂类物质产生、以及胰岛素作用的主要场所一脂肪组织，在胰岛素抵抗的产生过程中存在着连接糖脂代谢的作用，因此一旦产生糖代谢或者脂代谢异常，将会波及到另一代谢过程。由于一部分天然药物存在着同时调节糖脂代谢的优势，因此寻找一种同时在糖脂代谢中有积极作用的药物成为了研究者的关注点。孙卫等观察到高脂饮食诱导的胰岛素抵抗大鼠骨骼肌和脂肪组织中PKB明显下降，而葛根素的治疗能够有效增加PKB的表达，提高GLUT4蛋白水平。此外，葛根素还可同时下调胰岛素抵抗大鼠脂肪组织中脂肪分化相关蛋I刍( ADRP) 基因mRNA的表达，从而最终实现改善胰岛素抵抗的目的。另有研究显示从甘草中提取的甘草黄酮显著提高了糖尿病大鼠的l sl ，改善了IR，这种作用可能是通过甘草黄酮激活脂肪组织PPAR丫而实现的，而PPAR丫在脂肪分化以及胰岛素抵抗产生过程中起着重要的作用。李娟娟等的研究结果表明，葛根素可提高胰岛素抵抗大鼠脂肪细胞GLUT4蛋白的表达水平，改善其转位机制，加强对葡萄糖摄取和利用。葛根素可促进3T3一L1脂肪细胞对葡萄糖的摄取，提高细胞GLUT4 mRNA的表达水平。蒲黄总黄酮能显著增加3T3-L1脂肪细胞的葡萄糖摄取和消耗，减少游离脂肪酸溢出，通过调节糖脂代谢以改善胰岛素抵抗，其机制可能是上调脂肪细胞PPAR丫家族基因PPAR Q、PPAR丫mRNA的表达，下调PPAR B／6 mRNA的表达。
4.总结与展望
我国是包括中药在内的丰富的天然药物资源宝库，并且有大量的医学古书关于单方治疗糖尿病的记载文献支持，若能在现代医学理论的科学指导下，从中筛选出包括黄酮类在内的天然药物有效成分，对其加以科学的阐释，有望早日发现防治糖尿病新药物。现在天然药物中已发现的具有抗糖尿病作用的有效成分很多，其中的黄酮类化合物抗糖尿病的研究受到了国内外研究者的高度关注，这类成分具有较明确的抗糖尿病作用，若从中开发出新型的抗糖尿病药物具有重要的应用价值。