代谢综合征与肾损害的研究
摘要　代谢综合征是由肥胖启动、以胰岛素抵抗为基础, 包括肥胖、胰岛素抵抗、糖代谢异常、高血压、脂质代谢紊乱及高尿酸血症等生理异常聚集的临床综合征, 这些因素单独或合并存在时均可引起和加重肾脏损害。
代谢综合征 (MS)是一组代谢异常性疾病 ,主要包括中心性肥胖、 胰岛素抵抗、 糖代谢异常 、高血压 、 脂代谢异常及高尿酸血.症等, 其中肥胖为 MS的启动因素, 而胰岛素抵抗则是其中心环节 。目前越来越多的研究证实 , MS可以引起或加重肾脏疾病 , 而肾脏损害义可导致 MS中某些成分的出现及加重。由此可见, MS与肾脏疾病之间的关系非常密切。
1. 临床表现及发病机制
1.1肥胖与肾损害
现已证实 , 肥胖可引起肾脏损害 , 即 “肥胖相关性肾小球病 ” (ORG), 其病理分为:肥胖相关性肾小球肥大症及肥胖相关性局灶节段性肾小球硬化症。 ORG在临床上主要表现为高血压 、高脂血症和蛋白尿 , 其中蛋白尿在疾病早期即可出现。Iseki等对日本社区人群筛查发现 , 在普通成年人群中, BMI≥30kg/m2的发生率为6.2%, 且发现终末期肾病的发生率随着BMI增加而增加, 男性中表现尤为显著 , 提示肥胖是导致慢性肾病及终末期肾病的一个重要的因素。 Bonnet等对未出现蛋白尿的非DM患者观察发现 , 腰围大的患者随访6年后 , 微量白蛋白尿发生比例明显增加 , 提示腹型肥胖是肾功能损害的一个重要危险因素 。ORG的发病机制十分复杂 , 与多种因素相关 。研究表明:肥胖患者瘦素水平明显升高, 能上调肾小球内皮细胞、 系膜细胞转化生长因子 -β1及受体mRNA的表达 , 促进。肾小球内皮细胞及系膜细胞增生。另有研究表明 , 肥胖患者存在明显交感神经系统激活, 其原因与肥胖患者压力感受器功能失调及血管舒缩中心传入抑制性信号减少有关 。此外, 新近发现脂联素也在肾病的发病过程中起到了十分重要的作用 。 Carmine等对16名肾病综合征、 25名慢性肾脏疾病以及21名健康对照进行研究, 结果表明 :肾病综合征组血浆脂联素水平较其余两组明显升高, 尿蛋白与脂联素呈正相关 , 提示在慢性肾病患者中, 脂联素可能减轻慢性肾脏疾病患者脂代谢紊乱及其他危险因素所引起的内皮损害。
1.2胰岛素抵抗与肾损害
有研究报道 , 非糖尿病 (DM)患者胰岛素抵抗与慢性肾病的风险增加有关 , 血肌酐水平与MS发生高度相关。 Charleswortl等对44名肾损害患者研究 , 发现肌酐清除率低下的患者胰岛素抵抗的发生率明显增高。国内刘颖等研究显示, 血糖正常的胰岛素抵抗大鼠, 己存在肾血管内皮功能受损 , 以上研究均提示胰岛素抵抗与肾损害密切相关 。胰岛素抵抗主要通过两个途径导致肾脏损害的发生, 一是高胰岛素血症直接作用于肾出球小动脉加重肾小球高滤过、 高灌注状态, 促进肾小球肥大和硬化的发生 ;二是通过引起高脂血症、高血压 、高尿酸血症、高凝状态引发或加重肾脏损害。
1.3糖代谢异常与肾损害
糖尿病肾病 (DN)是DM微血管并发症之一 ,主要病理改变在肾小球, 即肾小球毛细血管基底膜增厚及系膜基质增宽 , 呈现结节性肾小球硬化或弥漫性肾小球硬化。 Pavkov等对印度某地区1967年到2002年间的2型糖尿病 (T'2DM)患者研究发现,蛋白尿发生率是与DM的患病年限成比例增长的, 且随着对血糖控制的加强, 从1990年以后终末期肾病的发病率明显下降。国内彭燕等对303例住院死亡的老年DM患者的资料进行回顾性分析, 并与同期住院的301例老年 DM患者临床资料进行回顾性分析 , 发现 DM慢性并发症 , 尤其是肾病是 DM的主要死亡原因之一 。高血糖引起肾脏损害的机制研究较多, 传统观点认为与肾小球血流动力学改变 、 蛋白非酶糖基化及多元醇途径通道等有关。近年研究发现, 高血糖引起多种细胞因子表达增强 , 可以从不同的环节引起肾脏损害。有研究报道, ICAM-1在 DM小鼠肾脏中表达增加 , 并参与肾小球的炎症反应, 而他汀类药物可以减少 ICAM-1的表达, 改善肾损害。 FlyVbjerg等研究发现 , 加入 VEGF抗体后,db鼠的肾脏重量、 基底膜厚度 、 尿蛋白排泄率明显减少, VEOF抑制剂可改善肾损害。近年来发现高糖可通过 PKC及 ROS途径活化系膜细胞中 NF-кB, 且活化的 NF-кB可上调 MCPmRNA及其蛋白表达, MCP-1表达增高促进了肾小球单核巨噬细胞的浸润, 导致 DM早期肾小球损伤。
1.4　高血压与肾损害
Arrlazorlas等对自发性高血压糖尿病大鼠(SHR)研究发现, 严格地控制血压 , 可以改善肾小球肥大、减少肾细胞增殖及纤维化 。王静等对老年高血压患者肾损害研究发现,随着脉压差水平的增高 , 血尿素氮 (BUN)、 肌酐 (CRE)、 2β-微球蛋白 (2β -MG)和尿微量蛋白 (UmAlb)水平相应增高, 肌酐清除率 (Ccr)水平相应降低, 提示老年高血压患者肾损害程度与脉压差水平有关 。张路霞等对北京市 4个社区 2353名 40岁以上的居民研究发现 , 高血压与白蛋白尿发生独立相关, 提示高血压是导致肾损害的主要致病因素之一 。
高血压肾损害的发病机制可被分为 :
①肾脏自身调节功能失调, 系统血压负荷传递到肾小球毛细血管的程度;
②肾微血管的结构和功能的改变;
③肾小球内高压 。最近MulG等报道, 长期高血压还可使肾小球上皮细胞损伤 , 导致基底膜通透性增加, 引起蛋白尿。
1.5脂质代谢紊乱与肾损害
有研究显示, 慢性肾功能衰竭患者氧化修饰的LDL与HDL明显升高, 提示oxLDL与 oxLDL产物增加是脂代谢紊乱参与肾损害的一个重要因素。国内吴红花等对 OLETF大鼠应用降脂治疗, 发现在糖代谢受损未能改善的情况下, 纠正脂代谢紊乱, 具有明显地肾脏保护作用, 其机制与减少肾脏TGF-β1和 VEGF表达有关。血脂紊乱导致肾脏损害的可能机制为:
①肾小球脂质沉着 :肾小球上皮细胞 、 系膜细胞上有低密度脂蛋白载脂受体 , 可捕获脂蛋白 ;沉积的 LDL可被氧化修饰引起系膜细胞增殖。
②肾小球内单核-巨噬细胞聚集 :高脂血症时可发生单核 -巨噬细胞在肾脏的聚集 , 通过清道夫途径吞噬脂质, 胞内脂质含量增加而形成泡沫细胞 , 并释放多种细胞因子和增长因子, 促进系膜细胞增殖和合成基质 , 参与肾小球硬化的发生。
1.6　高尿酸血症与肾损害
Toprak等对266名高尿酸血症患者研究 ,发现。肾病发生率为 15.1%, 而血尿酸水平正常的人群 。肾病发生率仅为 2.9%, 提示高尿酸血症是肾脏功能损害的又一危险因素。 Padang等对苏拉威西岛郊区 190名慢性痛风患者研究发现 , 慢性痛风患者肾损害的发病率高达86.3%;明显高于对照人群 7.4%, 提示高尿酸血症与肾损害的发生率密切相关。长期高尿酸血症导致肾脏损害的机制可能为 :
①尿酸盐结品:尿酸盐沉积于肾小管 -间质可造成肾小管间质炎症 、 纤维化的增加, 且尿酸盐也可通过参与尿酸结石形成而损害肾脏 ;
②非尿酸结晶 :高尿酸血症能够促使大鼠肾皮质血管收缩诱导肾小球硬化 , 而且可通过激活 RAAS系统参与肾脏损害 。 Sancher-LozadaL等报道, 即使是轻度血尿酸增高也会导致血管收缩、 肾小球高压 , 引起肾脏损害 。
2干预及治疗
2.1单组分治疗
所谓单因素治疗即针对 MS各单一因素的治疗如 :积极控制体重 , 改善胰岛素抵抗及糖代谢异常 , 控制血压 、 血脂等。 近年来胰岛素增敏剂 、ACEI/ARB类药物 、 降脂药在 MS相关性肾损害的治疗上受到广泛重视 。 Rodriguez等[ 21]报道 , 吡格列酮通过减少组织同型半胱氨酸 (Hcy)、 基质金属蛋白酶 2 (MMP-2)和增加 NO的含量 , 减轻肾小球入球小动脉重构, 从而起到改善肾功能的作用 。 Toblli等[ 22] 证实, 联合应用贝那普利和依贝沙坦降压治疗, 可以明显减轻大鼠肾小球硬化 。另外 , 有一项荟萃研究表明 , 积极的降脂治疗可以改善肾小球滤过、 减少蛋白尿的排出。
2.2多组分治疗 (综合治疗 )
目前国内外尚缺乏对 MS多组分干预治疗可减少肾损害的研究资料 。对 MS多因素进行综合干预将成为未来改善 MS相关性肾损害的一个重要的治疗方向, 具有广泛的发展前景。