代谢综合征与慢性肾脏病
【摘要】 代谢综合征（Ｍｓ）是多种代谢成分异常聚集的病理状态，对于ＭＳ与心血管疾病的关系国内外已经进行了很多深入的研究，而其与慢性肾脏病的关系也越来越受到人们的关注，本文就ＭＳ各组成与慢性肾病的关系、发病机制及预防诊治做出综述。
1.代谢综合征（ＭＳ）
ＭＳ的主要组成是ＩＲ、腹型肥胖、高血压、高血糖（包括糖尿病和糖调节受损）、血脂紊乱 （包括高甘油三脂血症及低高密度脂蛋白血症）。此外还包括高尿酸血症、微量白蛋白尿、非脂肪性肝病、痛风、多囊卵巢综合征等。
代谢综合征的定义和诊断标准对ＭＳ的定义有：代谢综合征是一组以中心性肥胖、高血糖（糖尿病或糖调节受损）、高血脂（包括高甘油三酯和／或低高密度脂蛋白）以及高血压等聚集发病，严重影响机体健康的临床症候群。
２.代谢综合征与慢性肾病（ＣＫＤ）的关系
ＭＳ不但在发达国家很普遍，在发展中国家也逐渐成为 一个公共卫生问题。有调查研究表明，中国女性ＭＳ患病率最低， 约为７．１％；印度本地人Ｍｓ患病率最高，约为４５．４％。然 而，ＭＳ的定义标准的多样性也会导致其患病率的计数不同。之前的很多研究都证明了Ｍｓ与心血管疾病和２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）的关系。而关于ＭＳ与ＣＫＤ的关系虽然到目前为止已经有很多研究，且大多证明ＭＳ与ＣＫＤ有很强的关系，但是有关二者的直接因果关系的研究还没有。 ＣＫＤ定义：各种原因引起的慢性肾脏结构和功能障碍 （肾脏损伤病史＞３个月），包括ＧＦＲ正常和不正常的的病理 损伤、血液或尿液成分异常，或不明原因的ＧＦＲ下降（ＧＦＲ ＜６０ｍＬ／ｍｉｎ）超过３个月。
２．１ ＣＫＤ与ＩＲ ＩＲ的类型
有胰岛素受体前ＩＲ、胰岛素受体水平ＩＲ、胰岛素受体后ＩＲ。胰岛素受体前ＩＲ又分为变异胰岛素，胰岛素降解加速，胰岛素抗体。胰岛素受体水平ＩＲ很少见。主要类型是胰岛素受体后ＩＲ，其对ＣＫＤ作用机制主要是胰岛素受体后信号转导过程任何环节的削弱，包括酶活性降低ＩＲＳ 一１、ＩＲＳ一２、ＰＩ一３Ｋ活性降低，ＧＬＵＴ４移位减少等。在分子水平上，内质网应激是导致炎症和ＩＲ的相关因素。在病理应激条件下，异常折叠蛋白在内质网中聚集同时激活了未折叠蛋白通路。这样由于激活了ｃ—ＪｕｎＮ—ｔｅｒｍｉｎａｌｋｉｎａｓｅ （ＪＮＫ）使得ＩＲＳ一１磷酸化从而抑制胰岛素信号转导。在动物模型中，注射衣霉素（内质网应激诱导物）会导致小鼠急性肾小管坏死。动物模型显 示Ｍ１在肾小球内皮细胞中，高血糖会抑制内皮型一氧化氮合酶，Ａｋｔ蛋白激酶，糖原合成酶激酶３０的磷酸化；减少ＩＲＳｌ蛋白的表达而增加相关的泛素水平。这些蛋白的磷酸化抑制与小鼠模型的肾小球病变有关，而与肾小管病变无关。ＩＲ会导致高胰岛素血症和高糖血症，形成恶性循环，不断损伤肾小球内皮细胞，从而损害肾脏功能。胰岛素抵抗与炎症细胞因子的释放可能部分是由于肾小球系膜扩张，基底膜增厚，足细胞病和裂孔隔膜的完整性的损失，主要是最后对肾小球硬化和肾小管间质损伤。
２．２腹型肥胖与ＣＫＤ
腹型肥胖是ＭＳ的一个重要部分，早期的临床研究也间接证明了肥胖是慢性肾功能损伤的独立危险因素。且ＮＣＥＰ 定义ＭＳ的基本病因是超重／肥胖，缺乏体力活动和遗传因素。此外还有许多关于肥胖与ＣＫＤ的研究，男性身高体重指数（ＢＭＩ）是独立于高血压和蛋白尿的终末期肾脏疾病 （ＥＳＲＤ）的危险因素。一份国内的横断面研究显示，在ＭＳ的众多组分与ＣＫＤ的关系中，ＢＭＩ＞２７．５ｋ．ｇ／ｍ２是最重要的。在肥胖病人中，患ＭＳ的病人达到了５０％。肥胖相关性肾病的具体机制不明，但研究显示脂肪组织可看作内分泌器官，其分泌的脂肪细胞因子（如ｌｅｐｔｉｎ）能激活交感神经系统，并通过肾素血管紧张素和肾脏的生理性浓缩作用减弱尿钠排泄，增强肾小管对钠的重吸收导致钠水潴留引起高血压，也可由其引起的长时间的肾小球高滤过导致肾小球的损伤。一些细胞因子如：瘦素、ＩＬ一６、ＴＮＦ一０【和脂联素，可能参与了肾脏损害的过程。国外一项研究纠证实了这一假设，在肥胖个体中，由于肾内ＴＧＦ—Ｂ的上调， 肾小球硬化与高血浆瘦素含量密切相关。再者，脂肪组织可导致胰岛素抵抗，氧自由基的增多，减少抗氧化酶的表达等 引起肾脏的损伤。这一系列机制可导致肾小球超滤，肾小球细胞增生，脂质沉积，肾小球硬化以及肾单位的减少。
２．３血脂异常与ＣＫＤ
ＭＳ的另一个重要特征是血脂异常，它能加速ＣＫＤ的进展。主要包括高低密度脂蛋白（ＬＤＬ）、高胆固醇酯（ＴＲＬｓ）、 低高密度脂蛋白（ＨＤＬ）。实验研究证实，血脂可能会导致肾小球和。肾小管的损伤，而给予降血脂治疗后，肾脏损害会随之得到改善。ＣＫＤ患者的一个重要并发症是血脂紊乱， 血脂紊乱又会反过来使ＣＫＤ发展，从而形成恶性循环。高胆固醇血症和高甘油三脂血症与足突细胞损伤有关，进而发展为系膜细胞硬化。已经证实血脂异常会导致系膜细胞增生，系膜基质沉积，巨噬细胞诱导剂、ＩＬ一６、血小板源生长 因子（ＰＤＧＦ）、ＴＧＦ—Ｂ和ＴＮＦ—Ｏｔ的释放增多。高脂血症引起肾脏损害的具体机制不明，但与ＩＲ密切相关，有研究发现，在诱导的肥胖及２型糖尿病动物模型中，调节血脂肪酸、甘油三脂和胆固醇合成的重要转录因子ＳＲＥＰ一１／２表 达增多，ＬＤＬ增多，可产生脂质的沉积，损伤内皮细胞，导致动脉粥样硬化而引起肾脏的损害。
２．４血压高和高血压病与ＣＫＤ
高血压引起的肾脏损害基本也已经明了，即高血压良性小动脉性肾硬化和动脉粥样硬化肾损害一起，是缺血性肾脏病的主要内容。病理表现为肾脏小动脉病变即动脉玻璃样变和肌内膜增厚。临床可表现为早期的夜尿增多和蛋白尿，也可出现高血脂和高尿酸血症，以及晚期的终末期肾衰竭。 其损伤机制是高血压引起的血流动力学改变和非血流动力学因素如活性氧簇的增加和代谢异常等导致肾脏血管及肾脏实质的损伤。除了传统的高血压肾硬化的病理和临床表现外，还发现代谢综合征的高血压水平改变与肾脏形态学的改变不平行，血管硬化程度与肾小球硬化程度也不相关，其原因可能是脂肪组织分泌的参与引起ＦＳＧＳ的物质如ＰＡＩ一 １、ｌｅｐｔｉｎ等与高血压一起造成这种改变，而前者的作用更大， 并和肥胖及ＩＲ相关。国外一项Ｍｅｔｅｒ分析中，有１１２７２５６ 例调查对象，其中３６４３４４例患有高血压病。患有高血压病的全因死亡率是未患高血压的１．１～１．２倍，在校正肾小球滤过率（ＧＦＲ）后，患有高血压是未患高血压的１．２４倍。
２．５其他
ＭＳ的组成因素中还可能影响ＣＫＤ的因素有非酒精性脂肪肝、高尿酸血症、微量蛋白尿、炎症等。
２．６ ＭＳ各组分与ＣＫＤ的关系
由此看出，ＭＳ各组分与ＣＫＤ都有关系，但它们共同对 ＣＤＫ的影响会怎样呢？ＧｅｏｒｇｅＴｈｏｍａｓ等筛选１１篇相关文献，共３０１４６例，做了Ｍｅｔｅｒ分析。在ｅＧＦＲ＜６０ｍＬ （ｍｉｎ １．７３ｍ２）条件下，ＭＳ的ＯＲ值为１．５５。随着ＭＳ各组分因素的逐个增加，ＯＲ值也在不断增大：血压升高ＯＲ为１． ６１，９５％置信区间（１．２９，２．）；高甘油三脂ＯＲ值１．２７， ９５％置信区间（１．１１，１．４６）；低高密度脂蛋白ＯＲ值１．２３， ９５％置信区间（１．１２，１．３６）；腹型肥胖ＯＲ值１．１９，９５％置信 区间（１．０５，１．３４）和即时血糖调节受损ＯＲ值１．１４，９５％置 信区间（１．０３，１．２６）。国内的一项横断面研究，调查了 ４２４８例患者，其中６３７例诊断为ＭＳ（１５％），平均随访时间为 ５．４年，其中２０８例（４．９％）发展为ＣＫＤ。与未患ＭＳ的患者 比，患ＭＳ的参与者中ＣＫＤ的校正ＨＲ值为１．４２。
ＭＳ引起的ＣＫＤ的治疗与预防由于ＭＳ引起。肾脏损害的确切机制并不清楚，但我们可以通过改变生活方式、饮食习惯以及一些积极地措施来预防高血压、糖尿病、血脂紊乱等。Ｍｓ引起ＣＫＤ是由其中各个因素引起的，因此需要对ＭＳ各个危险因素进行有效干预， 但是针对各组分治疗后对Ｍ患者肾功能相关指标影响的研究还很少。对于肥胖症的ＭＳ患者，减轻体重确实是一个行之有效的方法，延缓ＣＫＤ的进展，从而减少终末期肾病 （ＥＳＲＤ）的发病率。减肥手术已经被证实是治疗ＭＳ的有效方法。对ＭＳ引起的ＣＫＤ的治疗首先应采取非药物治疗，包括合理饮食、减轻体质量、适当运动、良好的生活习惯、戒烟酒等。通过低热、低脂、高纤维及高可溶性纤维饮食及适当增加活动，使体质量下降可改善胰岛素抵抗、高血压、 肾小球高滤过、微炎症状态等肾损害原因，减轻代谢因素对肾脏的损害。在非药物治疗不能控制的时候，可以采用药物治疗或者手术治疗等方式。目前认为可以有效干预ＭＳ机制的两种药物是胰岛素增敏剂和内源性大麻酚１型受体阻滞剂和一些明确可以控制ＭＳ组分如高血压、高血脂、糖尿病的药物。已经证明ＰＰＡＲ一１激动剂一噻唑烷二酮类可以 有效减少血清游离脂肪酸（ＦＦＡ）的聚集，增加皮下脂肪组织含量，可能会导致血糖和血清胰岛素水平降低，减少血浆ＴＧ 和ＨＤＬ—Ｃ水平的增加，这种药物还可增强肝胰岛素敏感性，降低肝脂肪含量，抑制肝葡萄糖产生。利莫那班一 内源性大麻酚ｌ型受体阻滞剂，可以减少血脂紊乱肥胖病人的体重、腰围，减少血糖、血ＴＧ、ＩＲ等控制血压，首选血管紧张素转换酶抑制剂（ＡｃＥｌ）及血管紧张素受体拮抗剂 （ＡＲＢ），必要时联合钙通道阻滞剂，ｄ一受体拮抗剂等其他降压药治疗，务必使代谢综合征患者血压控制于１４０／９０ｍｍＨｇ 以下。糖尿病患者降至１３０／８０ｍｍＨｇ，若出现临床糖尿病肾 病，尿蛋白大于ｌｇ／ｄ时则需降低至１２５／７５ｍｍＨｇ。此外 ＡｃＥＩ和ＡＲＢ类药物尚有对肾脏直接的保护作用。纠正血脂异常，目前常用的调脂药物主要有他汀类、贝特类及烟酸类。 他汀类药物可抑制胆固醇合成途径的限速酶，广泛用于降胆固醇治疗。除了降脂外，他汀类药物还有其他作用：氧化应 激，减少由ＩＬ一６、ＭＣＰ一１、ＴＧＦ—Ｂ和细胞粘附分子一１ （ＩＣＡＭ一１）减少而导致的血栓形成、纤维化和炎症，并且使得血管内皮功能障碍得到改善。贝特类主要用于降低ＴＧ并控制血脂异常，抑制ＴＧ诱发的足突细胞应激反应和凋亡，并促进ＮＯ合成，改善血管内皮功能。烟酸类因其肝毒性目前较少应用。调脂药物的联合使用能够获得协同和增强的调脂疗效，减少剂量和药物不良反应。
综上所述，ＭＳ与ＣＫＤ有密切关系，但是其因果关系却并未证明，还学要更多的相关研究来证明。对ＭＳ所致ＣＫＤ的多因素治疗也亟待进一步研究。