昨天锐哥引用有关冠病-“炎症风暴”-巨噬细胞-心力衰竭的文章引发了许多朋友关注。我稍微讲下几个被问到的事情。坦率地说我个人觉得网上的医学科普都比较浅，所以平常基本不看它们，自己也很少写那些非常基础(入门)的内容。虽然可能讲起来不够谦虚，通常我个人愿意花时间写的内容对于医学生或医生也并不那么基础，但是目前问到恰好又是偏基础的问题，我试试看自己能不能尽可能写好。

首先是锐哥评论区问冠病心肌炎是不是自身免疫的问题。
有关概念我以前辨析过，“自身免疫性疾病”的发生或发展机制是4种超敏反应（又叫“变态反应”，罗马数字I-IV标记，其中I型叫“过敏反应”，平时说得较多）。这些超敏反应的特征就对应平时大家说的“免疫系统攻击自己”这层意思，特别典型的是II型超敏反应，它是指抗体、补体、免疫细胞识别自身组织上的自身抗原造成组织破坏，而其他几种超敏反应也可以引申出类似的意思。
从病理（狭义地，指疾病中的解剖形态学）上看，由超敏反应引发的自身免疫性疾病其局部结构变化往往是符合炎症定义的（具有血管系统的活体组织对各种损伤因子的刺激所发生的以防御反应为主的基本病理过程）。具体地说，所谓炎症的特点是组织的变质（正常组织变性或坏死）、渗出（某些分子、细胞通过血管富集至局部）、增生（组织实质或间质在炎症中增生，起到修补和限制损害因素扩散的作用）。这就不得不提到之前某名儿外科医生说sc2不具有嗜心性所以没有心肌炎的证据，把冠病伴随的心脏疾病（比如心肌酶这类损害指标增高）叫作“心肌损伤”——这是基础不牢的体现，因为肝炎病毒或者其他常引发心肌炎的病毒（肠道、细小、疱疹）引发炎症时一般可在肝脏、心脏中检测到病毒直接入侵，所以本末倒置地认为病毒存在对心脏的入侵和杀细胞作用才能算心肌炎，而混淆了炎的定义。当然以前也有把这类病毒在炎症组织检测困难的炎症叫作“XX相关炎症”的说法，从炎的病理视角看其实这是没必要的，只是说为了区别或者不确定因果关系所作的命名。
那么冠病的心肌炎有没有超敏反应有关的自身免疫性疾病呢？应该说特定疾病是确定有的。比如多系统炎症综合征（MIS）里最常见的心脏炎症，目前发现有多种超敏反应参与的证据。然而MIS在冠病患者上比较罕见，尤其成人不多，与成人冠病心肌炎的发病率不太一致。显然冠病有关的炎症并不是都和超敏反应有关，两者分别是病理视角的形态学和免疫视角的发病机制的不同层次描述，而事实上许多冠病的炎症可以用其他机制来解释。

于是其次就要聊到文章提到的急性呼吸窘迫综合征（ARDS），以及它如何发生，又如何影响心脏。
ARDS的病理基础是呼吸系统的大范围、高强度炎症，这种炎症一般是由病毒脱落的成分（病原相关分子模式，PAMP）和（或）自身组织被病毒杀细胞作用破坏后遗留的成分（损伤相关分子模式，DAMP）激活非特异性免疫系统所引发，而这些免疫机制和上述自身免疫反应是有区别的，虽然结果上看，ARDS也可以算作“免疫系统攻击自己”，许多科普号并没有讲明这两者的区别——我也打个比方，为了肃清敌军而大量误伤平民（不受限制的炎症反应），和直接攻击平民（自身免疫反应），在性质上是有区别的（注：其实也有不准确处，另，谢绝任何键政介入）。而ARDS的病理生理结局是由于肺泡积液和破坏所致的氧疗抵抗或无效，正是因此需要借助VV-ECMO（而不是仅仅机械通气辅助呼吸动作+增加氧气吸入辅助气体交换），其在临床分型上因此被归为重症。
当炎症中以屏障和生化限制作用无法阻止这些机制为快速反应而设的正反馈机制持续扩大的时候，大量的炎症细胞、分子顺着内环境体液蔓延到全身各处，激活当地的非特异性免疫，而当地的非特异性免疫又成为新的炎症激活来源继续释放炎症细胞、分子，形成全身性的炎症正反馈，导致各处器官均被炎症的组织破坏作用，这种病理生理状态叫作全身炎症反应综合征（SIRS），它实际上是肺部“炎症风暴”在全身蔓延的结果，在临床分型上被归为危重症。
心脏是肺部ARDS诱发SIRS容易受累的器官，但我们不能决然地说越强的肺部炎症总是/才会引发很强的心脏炎症，至少两个原因。第一，病毒虽然未必大规模攻击心肌，但心脏的血管内皮是常见的感染组织，所以可以直接诱发心脏炎症；第二，炎症风暴从ARDS扩散全身是一种类似多米诺骨牌的传递机制，好比小的牌在倒下时可以撞倒大的牌，类似地，炎症的大小就取决于局部组织“牌”的大小（注：还是告诫一下，不能把比喻作为学术的本体）。
然后就是略微提一下，文中提到的心力衰竭虽然有很多定义，但一般来说心力衰竭是指“心脏泵血功能不能满足体循环动脉灌注需求”，它关注的是一种供求适配的关系，所以有些人心功能各指标正常但存在心衰表现，有时仍然被视为心衰，这是已被纳入临床策略的，尽管有的时候有些人会忽略“满足灌注需求”这个定义中不可缺少的点。

最后我来说说巨噬细胞有关的问题。
昨天的博文我已经提到过，巨噬细胞并非是一种单纯的免疫细胞。虽然巨噬细胞在免疫学中是为数不多和树突状细胞、某些B细胞并列的“三大专职抗原提呈细胞”，有特定的功能，但是巨噬细胞也广泛地参与组织器官生长发育、功能调节、细胞埋葬（清除凋亡细胞，“胞葬作用”）等。
在大多数组织中，都有来自胚胎发育时和组织器官实质细胞共同成长的原始巨噬细胞，它们跟组织呈一种“发小”关系，特化出独有的功能、形态，执行局部特定的工作。在19-20世纪被发现，一些组织学上最终被认定为巨噬细胞的原住民细胞包括小胶质细胞（神经系统）、枯否细胞（肝脏）、破骨细胞（骨骼）（原文有错此处更正，朗格汉斯（Langerhans）细胞是皮肤树突状细胞，朗汉斯（Langhans）巨细胞是组织上皮细胞（实质为巨噬）的融合，后者常见于肉芽肿），近些年心脏的原住民巨噬细胞，虽然数量很少，但其颇有特色的功能也得到了极大的关注。除了组织的“发小”巨噬细胞外，骨髓（造血组织）-血液的髓系干细胞会分裂分化出单核细胞游荡在血液中，这些单核细胞从血液进入局部发挥作用时，便成为了巨噬细胞，因此被称为“单核-巨噬系统”，这类细胞的特色是存在趋化因子受体2（CCR2+）。在心肌中的发小巨噬细胞内，这一受体是阴性的。这种及这类受体，在收到炎症组织释放的趋化因子刺激时，会向高浓度趋化因子的位置富集，于是心肌局部的CCR2+巨噬细胞阳性率会因此提升——它们的主要作用，刻板印象地总结即是促进炎症的发生以抵抗病原体或其他损伤物质的入侵。
在心肌炎发生后，上述炎的渗出特点即可由包括CCR2+巨噬细胞富集在心脏组织内体现，而实际上被富集的炎症细胞一般不止巨噬，可能也包括其他免疫细胞（主要是各类白细胞）。然而这类“炎症版”巨噬细胞的加入，往往会长期改变心肌巨噬细胞的比例，以至于其持续存在可能会导致长期的慢性炎症——这也是锐哥提到可以由此推测为什么新冠康复后会长期心脏不舒服的原因。

关于这篇文献为什么能发Circ，我这会没权限拿到全文，但Circ的套路我是比较了解的。有朋友评论说Circ重临床的多，其实Circ很多文章套路是这样，从临床发现某个基因/分子在疾病中有大的变化，然后分析这个分子在病人中的可能特点（比如和某个不好的指标的关联），再通过动物、类器官、细胞证实确实可以造成坏的影响，然后下一步是通过干预这个分子得到改善的结局来证实这个分子作为治疗靶点的意义。这种模式和纯基础、纯临床、基础向临床转化相比不同，而Circ Res则可以纯从动物出发动物结束，所以两者很像JCI跟JCI insight的关系。而Circ除了套路以外，上下游机制做的工作量和排查分析可信度，以及最终靶点的可转化性、效应大小，都是期刊重视的点。

关于这件事另外两个方面，
1.前几年的影响因子通胀现象一般认为和冠病有关，从我的观察看，很多冠病高分研究不是说内容工作量大或者思路很巧妙，而是说因为冠病新，所以一些成熟的套路迁移过去就很容易作出非常精彩的成果，有点类似“俄罗斯海军碰上海盗后遍历武器”的意思。“新冠热度已过”很大程度上在于这些成熟路线在这一新事物上的应用逐渐挖掘殆尽，已经从“吃肉走向啃骨头”的阶段。然而人工智能交叉、mRNA疫苗实战、预印本平台和社交媒体学术活跃度提升、方舱策略提出、疾病命名和监测体系完善、公卫预警预测系统升级、循证医学方法拓展、临床非侵入/便携设备研发应用，都在大流行得到了高度的发展，这些成果都是PHEIC事件中的国际合作创造的空前的进展，也是不可否认的。
2.论述疾病的机制，通常需要杜绝两种思想。第一是从不了解一个机制到了解它，于是过于重视以至于给出超过其实际的解读；第二是从了解一个机制到发现别人不了解或刚刚了解，于是过于轻视它，认为别人的重视只是没见识的体现。从我个人对自己行业的观察出发，这两种现象是很普遍的。冠病的科研成果大量涌现和1.中所述这些现象颇有关系，许多病理/病生/免疫发现以往在其他疾病中也存在，难就难在抛弃一些不靠谱的直觉影响，以及警惕来自自身学术视角的局限性。