棕色脂肪组织治疗糖尿病新靶点的研究
[摘要]机体含有白色脂肪组织(WAT)和棕色脂肪组织(BAT)。WAT以甘油三酯形式贮存能量,而BAT却是消耗能量进行产热，近年来研究证实了在成人体内存在具有生理功能的BAT,并显示出其在肥胖以及相关代谢疾病方面潜在的巨大治疗价值.
本文简述了 BAT的发现，生理功能和起源,并概述其在糖尿病治疗中的应用价值和以BAT为靶标的策略
糖尿病的发病率逐年升高,成为继心血管和恶性肿瘤之后的第三大非传染病,严重危害人类健康和社会发展.寻找糖尿病治疗的作用靶点、开发抗糖尿病新药是目前糖尿病研究的热点.近几年,学者们发现棕色脂肪组织(BAT)对于人类肥胖症、糖尿病等代谢疾病的防治有着潜在的巨大应用价值.本文就BAT在糖尿病防治的应用价值以及以BAT为靶标的策略进行综述.
1.BAT在糖尿病防治中的应用价值
1.1BAT与1型糖尿病(T1DM)
脂肪组织作为人类体内最大的内分泌器官,能分泌一些与代谢调节相关的脂肪因子,例如能分泌脂联素、瘦素、抵抗素，肿瘤坏死因子(TNF)和白细胞介素等.近年来有学者报道:特定的具有降低血糖效应的脂肪因子如脂联素与瘦素,在不应用胰岛素情况下能改善糖尿病动物模型的症状,提示特定的脂肪因子能弥补胰岛素的缺乏. T1DM不仅胰岛β细胞遭受破坏,而且脂肪组织缺乏,BAT的功能也遭到损害.成功治疗T1DM 后会导致脂肪组织自发性恢复并伴随血糖水平恢复正常. Gunawardana等研究发现:给予链脲佐菌素(STZ)诱导的具有严重糖耐量损伤以及脂肪组织缺失的T1DM小鼠(包括有免疫活性的C57BL/6J和有免疫缺陷的NCRNUＧMＧM裸鼠)皮下移植胚胎BAT后,能逆转T1DM的病情,如恢复血糖水平和糖耐量、减轻脂肪组织炎症反应,并改善多饮、多食、多尿的症状.这种改善效应并不依赖于胰岛素,而是与动物WAT的恢复有关;研究还发现:如果阻断BAT移植小鼠的胰岛素受体,将导致糖耐量受损,提示胰岛素受体活性在T1DM逆转过程中起着非常重要作用.在BAT移植小鼠中胰岛素样生长因子(IGFＧ1)、脂联素与瘦素水平显著升高,并推测BAT调节血糖作用可能通过 IGFＧ1来激活胰岛素受体以及与脂联素或瘦素有关.研究表明: BAT移植后,T1DM的表征被逆转而且持续6个月以上,并不需要外源性胰岛素或者应用免疫抑制剂,这显示健康的脂肪组织足以在胰岛素缺乏条件维持血糖稳态.但是,BAT是否对于人类 T1DM有效还存在疑问.由于人类T1DM是由于自身免疫介导的胰岛炎症而导致胰岛β细胞损害,而BAT具有改善代谢、减轻炎症反应等多种优点,所以有理由认为BAT对人类T1M有良好的治疗作用,但是这需要进行更多的研究来证实.
1.2BAT与2型糖尿病(T2DM)
WAT作为内分泌器官会分泌一些降低血糖的健康的脂肪因子例如脂联素和瘦素等.脂联素能增加周围组织如肝脏、肌肉以及脂肪组织对胰岛素的敏感性,另外还可以通过单磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)和过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ )途径增加脂肪酸的氧化、抑制糖异生,并发挥抗炎症和抗动脉粥样硬化的作用.而瘦素除了能降低机体食欲、减少食物摄取外,还能通过AMPK途径增加脂肪酸的氧化,另外还具有增强免疫、抗炎症、血管生成等作用.所以未发生病变的WAT对机体的健康是有利的,但是有炎症反应的WAT对机体健康不利,会分泌一些不良的脂肪因子,例如抵抗素和促炎性细胞因子(TNFＧα等),从而导致炎症恶性循环、胰岛素抵抗以及T2DM的发生.伴有胰岛素抵抗的肥胖症以及T2DM被认为与机体内存在大量产生炎症反应的WAT有关.BAT是消耗能量产热的组织,不仅通过特异表达UCP1进行呼吸解偶联产热,而且因其含有丰富的线粒体可以利用葡萄糖以及脂肪酸作为燃料而产热,从而防止脂肪组织在体内蓄积,减轻肥胖.另外BAT对脂肪组织炎症反应有良好抑制作用,使病变的脂肪组织向健康的脂肪组织演变.学者研究发现:BAT萎缩的小鼠会导致促炎症因子的过度分泌,并且导致胰岛素抵抗.Skarulis等研究发现:给予T2DM患者补充三碘甲状腺素 (T3)后,具有活性的BAT大量增加,患者血糖水平下降,胰岛素抵抗减轻,临床症状得以缓解.最近研究发现:接受BAT移植8~12周的高脂肪饮食诱导的胰岛素抵抗小鼠,其糖耐量得到改善,胰岛素敏感性增加,脂肪数量下降,体质量减轻,高脂肪饮食诱导的胰岛素抵抗完全被逆转.BAT移植会增加内源性BAT、WAT以及心肌组织对胰岛素刺激的葡萄糖摄取量.然而当使用白细胞介素6(ILＧ6)基因敲除小鼠来源的 BAT进行移植时,却未产生上述疗效.这说明来源于BAT的ILＧ6对于BAT调节葡萄糖稳态和胰岛素敏感性是至关重要的,并推测这可能与ILＧ6减少脂肪体积、上调葡萄糖转运体1(GLUT1)以及成纤维细胞生长因子21(FGFＧ21)的表达有关.
2.以BAT为靶标治疗糖尿病的策略
根据目前的文献报道,可能通过下列2条途径以BAT为靶标治疗糖尿病:一是根据对WAT与BAT的起源的认识,致力于将机体内WAT前体细胞转化为BAT;另外一条途径是围绕BAT特异表达UCP1进行产热的机制而设计.
2.1与BAT转化有关的研究BAT有2种起源一是经典的BAT与肌肉组织共同来源于Myf5阳性细胞系,还有一种BAT细胞存在于WAT内,来源于Myf5阴性的细胞系.阳性调控区锌指蛋白16(PRDM16)不仅控制着骨骼肌成肌细胞和BAT细胞之间相互转化,还是WAT前体细胞向BAT转化的关键因子.有研究表明:PRDM16转基因小鼠皮下的WAT(存在BAT细胞)具有了BAT消耗热量的生理作用,而且肥胖小鼠的体质量减轻,糖耐量获得改善.而PRDM16基因沉默的小鼠皮下WAT中BAT细胞表型大量减少,解偶联呼吸产热被抑制.Ohno等指出:PPARγ 激动剂(罗格列酮)能刺激WAT转变成BAT,但要在PRDM16蛋白稳定表达的前提下才能实现.所以激活PRDM16或模仿其作用将使骨骼肌成肌细胞以及WAT前体细胞转化成为BAT细胞,从而发挥BAT消耗能量的作用,这可能是肥胖症以及糖尿病防治的一个潜在靶点.骨形态生成蛋白7(BMP7)可能是糖尿病防治的另一个靶点.Tseng等发现: BMPＧ7转基因的小鼠(将分离出来的前体细胞用BMPＧ7处理后,再将其重新注入小鼠),可以产生更多的成熟的BAT细胞.Zhang等研究发现:胰岛素受体底物Ｇ1缺乏的BAT前体细胞丧失了分化功能,但是经过BMP7处理后,前体细胞恢复了向BAT的分化,并表达成熟BAT的标志物,表明BMP7能挽救胰岛素抵抗条件下BAT的形成障碍.还有研究表明:大麻素1型受体、环氧合酶2、前列腺素、PGCG1α和T３也可能是诱导WAT向BAT转化的关键因子.最近研究表明:同源盒基因C8(HOXC), 可能是一个新的脂肪组织分化的调节因子,其可能促进WAT前体细胞转化为BAT .
2.３以UUC CPP1为靶点的研究BAT线粒体内膜特异性表达的UCP1是决定BAT产热的关键因素.诱导UCP1的表达,活化BAT的功能则可作为糖尿病治疗的另一个策略.目前研究表明有6条路径可以调节UCP1的表达:
① 脂质分解、游离脂肪酸(FFA)生成增加会上调BAT中UCP1的表达 .
② 去甲肾上腺素(NE)与β3肾上腺能受体结合后,激活环磷腺苷(cAMP),再激活PKA ,可以直接诱导UCP1的表达,也可通过激活 p38APK通路上调UCP1的表达.
3. 一氧化氮(NO)与利尿钠肽(NP)可通过激活环磷鸟苷(cGMP),然后通过p38MAPK通路上调 UCP1的表达.
④PPARγ 激动剂 (噻唑烷二酮类药物)不仅能促使WAT细胞向BAT细胞的转化.还能上调UCP1基因表达.
⑤T3能促进线粒体功能,上调UCP1基因表达,增加BA功能.
⑥ 胰岛素信号通路的激活对于脂肪生成、UCP1表达以及线粒体形成都非常关键.根据以上研究可以推测:具有通过上调UCP1表达来增强BAT功能的药物可能包括β3肾上腺能受体选择性激动剂、磷酸二酯酶(PDE3与PDE5)抑制剂(通过减少cAMP以及cGMP的降解来发挥作用)、T3及其拟似物、心钠肽(ANP)、脑钠肽(BNP)、胰岛素和噻唑烷二酮类药物.
3.结语
BAT具有消耗能量、防止肥胖、抑制胰岛以及脂肪组织炎症、调节葡萄糖稳态、改善胰岛素抵抗等多种作用,在糖尿病 (包括T1DM和T2DM)治疗上有着重要应用价值.但是需要指出的是,关于BAT目前还处于初步研究阶段,尚需要更多BAT治疗糖尿病的证据.以BAT为靶标治疗糖尿病目前也只是一个设想,有待于更多的基础实验与临床试验研究予以证实