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Sci Adv：梁毅/刘聪合作报道诱发家族遗传型ALS新机制（铁死亡相关）
来源：brainnews

肌萎缩侧索硬化症（ALS）又称渐冻症或渐冻人症，是一种进行性的、致命的神经退行性疾病。铜锌超氧化物歧化酶（SOD1）病理突变体在中枢神经系统的运动神经元形成纤维样聚集体是ALS的重要病理特征之一，SOD1编码基因sod1是最早被发现的与ALS有关的基因，迄今为止已经发现引起家族遗传性ALS的SOD1突变体多达208种，然而，这些SOD1突变体诱发家族遗传型ALS的分子机制仍不清楚。

在对ALS患者的中央神经系统的解剖中科学家曾多次鉴定到SOD1的错误构象和聚集物，从SOD1突变的ALS转基因小鼠脊髓中也可分离得到SOD1的纤维样聚集体，然而尽管大量证据显示了SOD1异常聚集与神经退行性疾病发生间存在密切关联，目前的研究仍不能确切阐释SOD1聚集在ALS的病理损伤中究竟发挥着怎样的效应，又是通过什么机制形成并影响着发病进程。很多SOD1病理突变体仍然保持着近似野生型SOD1的酶活性，这意味着酶活性的丧失并非是SOD1产生神经毒性的主要原因，SOD1很可能通过形成异常构象或聚集获得了毒性，而突变则加剧了蛋白质发生异常聚集的倾向。

武汉大学梁毅团队和中国科学院上海有机所交叉中心刘聪团队长期合作聚焦神经退行性疾病相关重要蛋白质朊蛋白、Tau蛋白、SOD1和TDP-43及其病理突变体淀粉样纤维的冷冻电镜结构测定及功能研究，在野生型朊蛋白及其病理突变体E196K淀粉样纤维和野生型SOD1淀粉样纤维冷冻电镜结构及功能前期工作中，研究团队首次在原子水平上揭示了朊蛋白由细胞型朊蛋白（PrPC）向病理型朊病毒蛋白（PrPSc）结构转变的机制，揭示了朊病毒蛋白病理聚集多态性的分子机制，揭示了ALS致病蛋白质SOD1构象转化分子机制，揭示了miRNA对PrPC相分离、肌肉细胞自噬及分化调控机制。H46R和G85R是两种显著影响金属离子结合的病理突变体，然而SOD1病理突变体到底是怎么激活调控神经细胞铁死亡并诱发家族遗传型ALS的仍是困扰科学界的谜题。

2024年11月1日，武汉大学生命科学学院梁毅团队和中国科学院上海有机所生物与化学交叉研究中心刘聪团队在Science Advances上以长文（Research Article）形式在线发表了题为Amyloid fibril structures and ferroptosis activation induced by ALS-causing SOD1 mutations的最新研究成果，在原子水平上解析了铜锌超氧化物歧化酶（SOD1）病理突变体H46R和G85R淀粉样纤维的高分辨率冷冻电镜结构（3.11 Å和2.97 Å），揭示了H46R和G85R淀粉样纤维对神经细胞铁死亡激活调控并诱发家族遗传型ALS新机制，为发展新的针对SOD1突变体纤维的ALS治疗药物奠定了基础。