心血管-肾脏-代谢综合征(CKM)
2023年10月，在美国心脏病学会(AHA)年会上，AHA主席发布了主席建议并提出了心血管-肾脏-代谢综合征(CKM)的概念，并同步在Circulation期刊上发表了相关文章，引起了业界的广泛关注和讨论。
CKM指的是由肥胖、糖尿病、慢性肾脏疾病和心血管疾病之间病理生理相互作用导致的一种全身性疾病。它被定义为一种健康紊乱状态，指由肥胖、糖尿病、慢性肾脏疾病和心血管疾病(包括心力衰竭、心房颤动、冠心病、脑卒中和外周动脉疾病)之间病理生理相互作用导致的全身性疾病，包括了心血管疾病(CVD)高危人群及患者，可导致多器官功能障碍和较高的不良心血管结局风险。从科学和临床实践的角度，综合征应指一组由相同病因导致的一系列临床相关症状和体征，相关组分之间有一定的因果关系，治疗上要从病因出发，由繁及简，控一因而利全局，因此CKM的提出还有许多可商榷之处，本文从临床的角度加以解析，进一步探讨2型糖尿病(T2DM)、肥胖和CVD及CKM的关联及相互作用。
CKM指的是和肥胖、糖代谢相关的心肾综合征，到底是糖尿病心肾(DCK)三联征还是肥胖心肾三联征(OCK)？在临床上的解读和干预中都有一定误区，从因果关系上，肥胖更易引起糖心肾三联征，糖尿病会引起心肾疾病，但心肾疾病却不是引起糖尿病的主要原因，这也是为什么CKM的预防中体重干预要居于重要的位置，因此，糖尿病、肥胖、心肾疾病不能同时相提并论。CKM的病因极为复杂，并非单纯的几种疾病的组合就可称之为综合征，CKM的主要病因其实还是代谢紊乱，但代谢紊乱的后果不仅仅局限于心肾疾病，心肾疾病也不是代谢紊乱的早期表现。代谢紊乱的提出已近一个世纪，从死亡四重奏，胰岛素抵抗综合征到心代谢综合征，最后到代谢综合征，反映了代谢异常的表征及最后结局，体现了由浅入深，由表及里的认识过程。
目前，针对代谢异常对单一器官的影响也在不断进展，例如从非酒精性脂肪肝病(NAFLD)到代谢相关性脂肪肝病(MAFLD) ，再到代谢相关性脂肪肝炎(MASH) ，从糖尿病发展到糖胖病(diabesity)、糖尿病性肾病(DKD)、慢性肾病(CKD)，以及代谢相关心血管疾病(MCVD)，无不与代谢相关，干预代谢异常的手段也从5大健康要素到8大健康建议，体现了医学的进步和对疾病认识的不断深化及临床结局的证据，无不反映了疾病之间的关联和合并症及并发症的相互交叉。因此，从严格意义上讲，CKM是指几种常见代谢紊乱导致疾病归纳在一起的总称而已，它们的病因不尽相同，发生次序也无明确规律，同时，也存在着互不相干的发病机制。先前胰岛素抵抗综合征的提出是以胰岛素抵抗为共同病因的疾病，改善了胰岛素抵抗就会延缓和改变后续结局，会改善与胰岛素抵抗相关的心肾疾病和其他疾病，有共同的干预靶点，而CKM并无明确的共同的病因和因果关系，难以从病因的角度去干预疾病。
代谢综合征(MS) 的提出也是从改善代谢入手，从而预防其他器官疾病，如MAFLD、多囊卵巢综合征(PCOS)、睡眠呼吸暂停综合征(OSAS)，以及心肾血管疾病、代谢性脑功能障碍(认知障碍，痴呆和脑动脉硬化)的发生，具有实际的临床意义。因此，从临床角度，CKM的提出和目前的MS并无新颖之处，也无干预优势，如果从因果关系来看，代谢异常应该是因，而心肾功能异常(无论是代偿期或是失代偿期)是果，如果要命名的话，参照NAFLD到MAFLD的演变，CKM应更名为代谢相关性心肾综合征(MCK)或代谢相关性心肾疾病( MACKD)可能更为合理，可以使临床医生分清源头，知道从何入手，调节代谢也好，控制体重也好，才会获得良好的心肾结局，而不是不分轻重，无论病因，均以心肾为重，缺乏针对性和个体化，且CKM的发生已处于代谢紊乱的后期改变，在临床上远远落后于MAFLD和OSAS的发生，反而略显滞后和局限。
任何一种综合征的提出因果关系应该比较明确，如胰岛素抵抗综合征就是在胰岛素抵抗基础上发生的一系列的代谢紊乱和器官功能障碍，病因干预和治疗会取得较好的临床结局，虽然肥胖、糖尿病和心肾疾病有千丝万缕的联系，糖尿病心肾并发症、肥胖相关心脏病，都属于CKM的范畴，但因果关系并不完全一致，存在极强的个体差异性，如肥胖可引起糖尿病，但糖尿病却不一定引起肥胖，而代谢异常基础上的心肾疾病主要病因也多还是与胰岛素抵抗和炎症有关，本质上没有新的机制，再比如糖尿病的多种并发症并不单纯累及心肾，有时还相向而行，如糖尿病视网膜病变容易和糖尿病肾病结伴而行，而糖尿病血管病变更容易与糖尿病心功能不全相关，反之糖尿病神经病变却与糖尿病心律失常和消瘦相关，这些疾病的发展方向不同，结局也不同，不能一概而论，干预措施也不尽相同。单纯提出代谢相关的心肾问题，忽略了其他组织器官的疾病。同时，心肾血管疾病的的病理生理机制复杂，胰岛素抵抗、肾素-血管紧张素-醛固酮系统过度激活、内皮细胞功能障碍、炎症以及氧化应激等病理生理机制可以促进代谢性疾病、CVD和CKD之间相互作用，导致CKM的恶性循环。因此，单纯提出CKM的概念，难免有喧宾夺主之疑。从临床角度看，代谢紊乱导致的器官功能异常如MAFLD、OSAS、高血压及糖耐量异常要早于心肾疾病的发生，更容易在临床上出现表征，尽早预防，避免疾病进展可避免心肾血管疾病结局。目前临床上也提出了泛血管疾病概念和炎症性疾病概念，病因明确，涉及器官组织广泛，从病因角度预防不良结局更优。因此，如要统一概念和因果关系，可将代谢相关性疾病(心、肝、脑、肺、消化道、生殖、肿瘤)统一称为代谢相关器官功能障碍(MAOD)，更利于临床干预和病因诊疗。所以，CKM的主要组分和亚临床组分尚待明确，而不能单纯的以心肾功能障碍而论。
CKM指与代谢相关的心肾结局和一组症候群，但如果去伪存真、由表及里，应该涉及的是由于代谢异常导致的心肾功能紊乱，需要有因果关系和进展关系，共存不等于共生，总有因果与主次之分，干预病因需要注重结局。CKM的分期较为详细，也代表了该综合征的发生、发展进程，但与代谢综合征和MAFLD进程无疑，亦无新的概念出现，其后的预防和治疗无新的针对性的手段也就不足为怪了。而且在临床上，CKM各组分难分因果，不会同时发生，也不会同步进展，提出这个概念，缺少抓手，难以顾及重点。代谢异常伴发的心脏疾病往往是心功能下降引起的心衰、心肌受损以及血压改变，与高脂血症导致的动脉硬化和炎症导致的冠心病及心律失常有所差别，控制体重增加对预防代谢相关心肾肝肺问题都有重要的预防作用，而且针对性强，易于理解和随访，过多的疾病命名和诊断反而会引起患者无所适从和医生无从下手。但也应看到，CKM的提出对于预防疾病的发生，提高普通医师和民众健康意识会起到很好的作用，知晓代谢和心肾疾病密切相关，但从临床的角度，难免有画蛇添足之举，因为健康体检会积极筛查心肾功能，同时对代谢指标也比较重视，如血糖、血脂、血压、肝肾功能等，如临床上的三高、四高、五高等概念层出不穷，但对于代谢异常的原始病因，如炎症指标和胰岛素抵抗等常见原因，却很少顾及，因此，从临床的角度，要提醒全科医生和基层医师关注代谢异常最早的蛛丝马迹，而不是等心肾功能异常才考虑对代谢异常的预防和控制，从这个角度，重视代谢紊乱各组分可以提示我们将关注点提前和具有普遍性，干预代谢紊乱是我们保护器官功能的首要之举。
综上，代谢综合征与CKM的提出孰优孰劣，尚难分解，从临床角度各有千秋，代谢综合征注重源头，涵盖范围较广，包括亚组分，如脂肪肝、睡眠呼吸暂停综合征、骨代谢异常都有提及，体现了普适性和全面性，而CKM的提出，将更加注重危害较重的心肾之疾，可以更早关注心肾损害以保护心肾，但有顾此失彼的倾向，鉴于此，将来会不会有BLM(脑肺代谢相关疾病)和GIM(胃肠相关代谢异常)的提出？因为代谢导致的器官功能障碍，无处不在，各有侧重，需要有所差异，有所侧重，不能千篇一律，不分前后，不分轻重。CKM的管理需要针对多重病理生理机制进行综合干预，胰升糖素样肽-1受体激动剂( GLP-1RA)、钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(SGLT2i)、盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)等新型药物有望成为CKM新的标准治疗方案，但CKM的管理仍需以患者为中心的个体化治疗，生活方式改变至关紧要。因此，从临床实用性的角度，建议继续维持MS的名称或加以深化(MAOD，代谢相关器官功能障碍)而不是不断出现大同小异的新的概念和名词，使得临床医生忙于应付概念而又难以区分差别。如MAFLD的提出，就是以肝脏为中心的代谢紊乱，相应的组分和亚组分在MS中均有提及，只不过没有那么详细而已，CKM的提出只不过是另一种MS的表征而已，但CKM的提出也有其积极意义，如干预部分加入了睡眠质量等现代人存在导致代谢异常和炎症的原因，具有一定的临床价值，且易于贯彻，提高干预质量，可有效防止各种功能异常包括心肾功能障碍发生发展。
代谢相关器官疾病越来越多，从源头上控制是根本，心肾虽重要，肝、肺、脑也关键。目前临床上需要让大家知晓的是无论哪个系统的疾病(心肾、消化道、呼吸等疾病)，要注重评估代谢状况，无论高血压、肾脏疾病或是心脏病的患者，除了重视血压、血脂、血管功能，也要关注血糖和体重的控制。体重的下降会带来多个器官功能改善和心肾疾病的获益，减重事半功倍。理论虽多，但执行不够就难以见效，如各系统疾病的治疗策略里很少提及体重问题，如肾衰、心衰患者的治疗原则里很少见到减重处方，预防动脉粥样硬化相关CVD相关风险里除了抗凝，降脂、降压，越低越好，没有提及改善代谢，改善胰岛素抵抗和减重也会更好地预防动脉硬化，重度肥胖和伴糖尿病患者的代谢手术的远期效果要远远高于生活方式改变和药物治疗，这些都是我们需要积极面对的证据。