心肾代谢综合征中胰岛素抵抗的新标志物
最近，一篇发表于Metabolism杂志的综述文章探讨了胆红素与代谢产物尿胆素与心肾代谢（CKM）综合征各个组分的关联。
胆红素的生成、代谢和功能
血浆胆红素的产生主要来自于脾脏中红细胞（RBC）的更新。红细胞释放的血红素被血红素加氧酶（HO）还原为胆绿素，然后被胆绿素还原酶（BVR）还原为胆红素。胆红素进入血液循环，与白蛋白结合并经全身运输。在肝脏中，尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT1A1）通过将葡萄糖醛酸共价添加到胆红素的两个羧基尾部中，使胆红素分子葡萄糖醛酸化。肠道中的细菌结合胆红素病去除葡萄糖醛酸，然后将其代谢为尿胆素原并随粪便排泄。在肠道中形成的尿胆素原可以被肝门静脉系统重吸收到门静脉循环中，进入体循环，然后可由肾脏排泄。
研究发现，胆红素作为一种有效的内源性抗氧化剂具有有益的生理功能。进一步的研究表明，其他形式的胆红素，如白蛋白结合的胆红素，在血浆中也具有抗氧化特性。胆红素可以与其他抗氧化剂（如维生素E）协同作用，以防止氧化应激增加。胆红素还具有强大的抗炎特性，胆红素纳米颗粒治疗已显示出作为炎症性疾病和代谢性疾病治疗辅助工具的潜力。
高脂血症、肥胖和2型糖尿病（T2D）等代谢疾病与CVD的发展高度相关。研究表明，高血压与血浆胆红素水平低有关，血浆胆红素水平升高可降低患高血压的风险。适度增加血浆胆红素水平2~3倍可预防小鼠血管紧张素II依赖性高血压。此外，中度高胆红素血症可改善肾血管阻力并保持小鼠血管紧张素II依赖性高血压的肾小球滤过率（GFR）。
动脉粥样硬化是冠状动脉疾病（CAD）和外周动脉疾病（PAD）的主要原因。两者都是心脏病发作、卒中和慢性肾脏病（CKD）的重要风险因素。此外，动脉粥样硬化斑块破裂可能导致血栓的形成，血栓可以在整个循环中传播，破坏器官功能。CAD与血流水平降低有关，是心绞痛和心脏病发作的主要原因。几项大规模人群研究的结果表明，胆红素与预防CAD之间存在正相关关系。高胆红素血症可减小梗死面积，降低主动脉压，增加冠状动脉血流的恢复速度，提高谷胱甘肽过氧化物酶，并降低超氧化物歧化酶水平。总体而言，胆红素对心血管系统有积极影响。
研究表明，血浆胆红素水平与CKD的发生呈负相关。胆红素可能通过几种不同的机制防止CKD的发展。有研究发现，胆红素可以保护肾血流量并防止高血压随时间推移而发生的GFR下降。
虽然胆红素的抗氧化和抗炎作用早就被发现，但在过去几年中，进一步的研究发现了胆红素作为一种激素和信号分子的新功能。世界各地的人口研究一致表明体重指数（BMI）与血压呈正相关。肥胖是CVD和高血压的重要危险因素，肥胖患者通常患有低胆红素血症和尿胆素升高。BMI高和肥胖的人通常血清胆红素水平降低，其中低血清胆红素水平与CVD风险增加相关。
一项初步研究表明，代谢性疾病患者的肝功能障碍生物标志物天门冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）显著升高，血浆胆红素水平降低。许多研究表明代谢疾病和CVD患者存在低胆红素血症。代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）患者的血浆胆红素通常低于正常范围。研究表明，生理范围内较高的血清胆红素浓度与MASLD风险和全因死亡率降低相关。在肝硬化中，高胆红素血症和肝功能障碍恶化的指标是出血的危险因素。药物性肝损伤和脓毒症患者的MASLD结局恶化，在这种情况下，高胆红素血症被认为是一个主要的阴性因素。相关研究也发现，胆红素水平较低的高血压患者和糖尿病患者患CAD的风险更高。
尿胆素/尿胆素原的生理和信号功能目前尚不清楚。研究发现CVD患者的尿胆素升高，56%的充血性心力衰竭（HF）患者尿胆素原增加；与无HF的患者相比，风湿性心肌炎患者的尿胆素原升高；47.8%的动脉硬化患者和29.6%的无动脉硬化患者存在尿胆素原升高。90%的确诊急性心肌梗死（MI）患者尿液中尿胆素原升高。在疑似但未确诊MI的患者中，＞50%的患者尿胆素原升高。一项研究表明，HF患者的尿胆素原升高，治疗后尿胆素原降低。基于这些发现，血浆尿胆素原/尿胆素水平的测量可能是确定患者是否患有CVD、最近是否经历过心脏事件（如 MI）或目前正在经历HF的有价值的标准检测。一项来自三个瑞士社区的队列研究进一步确定了尿胆素与心脏病之间的潜在联系。在这项研究中，尿胆素浓度与基线时的左心室射血分数（LVEF）呈负相关。这表明，血浆尿胆素水平升高可能是心脏病的新标志物。
尿胆素与肥胖增加呈正相关，内脏脂肪的增加与CVD呈正相关。肥胖可以通过增加促炎细胞因子的产生间接导致心血管功能障碍。脂联素在肥胖患者中减少，与动脉粥样硬化和CAD呈负相关。另一方面，肥胖会诱导促炎细胞因子，包括肿瘤坏死因子（TNF）-α、白细胞介素（IL）-6、IL-1β，从而增加CVD的风险。总体而言，尿胆素与糖尿病患者的全因死亡率相关并且与总死亡率、T2D、CVD 死亡率和卒中呈正相关。需要进一步的研究来确定尿胆素的功能以及诱导 CVD 和代谢功能障碍的信号传导机制。
UGT1A1 是尿胆素产生的限速酶。靶向UGT1A1已在肥胖症的临床前模型中显示出潜力。靶向UGT1A1的siRNA可使肝脏中UGT1A1的表达显著降低，使肝脏脂肪量减少、肝脂质积累和促炎相关激酶信号活性降低，并导致血浆胆红素显著升高和尿胆素水平降低。
奶蓟草含有抑制UGT1A1的活性成分水飞蓟素。水飞蓟素对再灌注诱导的MI具有保护作用。对UGT1A1的抑制会降低血浆尿胆素浓度。还有其他天然化合物也可以增加血红素加氧酶活性和胆红素血浆水平，具有保护作用。
一种直接针对负责尿胆素产生的细菌的新疗法也在进行中。在健康受试者中，给予杆菌肽、万古霉素、克林霉素、红霉素或氨苄西林6天可显著减少尿胆素的粪便排泄。然而，抗生素的使用会改变微生物组的多样性，导致肥胖的发展。在女性中，成年中期和晚期长期使用抗生素显著增加了CVD风险。另一方面，益生菌已被提议用于防止CVD的发生。在一项针对T2D患者的研究中，每天两次服用益生菌可显著降低收缩压和舒张压。
UGT1A1协助胆红素的肠道输送，使其被来自细菌的胆红素还原酶BilR转化为尿胆素。水飞蓟素对UGT1A1的抑制已显示出增加血浆胆红素水平的潜力，并且它对肥胖和CVD具有保护作用。抑制UGT1A1有负面影响，因为它还负责代谢许多内源性和外源性化合物，这可能会导致不必要的药物不良反应。新的疗法可以抑制其活性，抑制尿胆素的产生。这可能会介导一些潜在的副作用，这些副作用来自改变UGT1A1的活性或通过抗生素靶向整个微生物群。胆红素生物转化为尿胆素在CVD和CKM中可能有害，尿胆素水平可作为CVD的早期生物标志物。抑制BilR可能是治疗与尿胆素水平升高相关的疾病的新型治疗方法，包括肥胖、CVD、T2D 和CKM。当然，更确切的机制还需要进一步的研究。