2024年肥胖领域新进展
近年来，肥胖是内分泌领域又一个被广泛关注的话题。多项研究显示了肥胖领域在诊疗指南更新、新药研发以及药物治疗时机选择等方面的积极发展，为肥胖患者提供了更多的治疗选择和更好的管理策略。2024年我们见证了肥胖领域的诸多研究新突破，随着2025年的钟声即将敲响，上海交通大学医学院附属同仁医院邹大进教授梳理了这一年来肥胖研究新成果的发展轨迹，总结经验，展望未来，探索新的研究机遇。
肥胖相关性肾病的新疗法SELECT试验纳入超重或肥胖、患有心血管疾病且不伴有糖尿病的患者，发现胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）司美格鲁肽有益于降低心血管事件的同时降低白蛋白尿和改善肾小球滤过率（eGFR），表明其临床获益有可能拓展至慢性肾病的患者。但缺乏随机对照试验（RCT）。
一项随机、双盲、安慰剂对照、双臂平行临床试验，在全球4个国家的14家医疗中心开展研究。研究纳入患有慢性肾病[eGFR ≥25 ml/min/1.73m2、白蛋白尿/肌酐（UACR）在30~3500 mg/g]、无糖尿病、体重指数（BMI）≥27 kg/m2的成年患者101例。研究人员将患者以1：1的比例随机分配接受每周一次的2.4 mg司美格鲁肽（51例）或安慰剂（50例）。司美格鲁肽的起始剂量为0.25 mg/周，用药第4周、第8周、第12周和第16周时，剂量分别调整为0.5 mg、1.0 mg、1.7 mg和2.4 mg。基线时，中位UACR为251 mg/g，平均eGFR为65.0 ml/min/1.73m2、平均BMI为36.2 kg/m2。
治疗第24周时，司美格鲁肽组和安慰剂组UACR较基线平均分别下降48.6%和升高7.4%，即相比于安慰剂组，司美格鲁肽组UACR下降了52.0%。
相比于安慰剂组，司美格鲁肽组初始治疗第8周时，肌酐估算的eGFR（Cr-eGFR）较安慰剂组下降4.3ml/min/1.73m2，但之后Cr-eGFR水平逐步增加至基线水平，至治疗第24周时，未观察到司美格鲁肽组和安慰剂组Cr-eGFR水平存在显著差异。
治疗第24周时，相比于安慰剂组，司美格鲁肽组体重和腰围分别多减少了9.1kg和4.4 cm。
治疗第24周时，相比于安慰剂组，司美格鲁肽组收缩压降低6.3 mmHg，同时，超敏C反应蛋白（hsCRP）降低37.9%。患者对司美格鲁肽的耐受性较好，主要不良事件为胃肠道反应，如恶心和腹泻等，与既往报道相一致。
总之，超重/肥胖的慢性肾病患者接受24周司美格鲁肽治疗后，尿白蛋白水平显著降低。
该研究发表于今年10月《自然医学》（Nature Medicine）。肥胖合并心衰的新疗法SUMMIT（NCT04847557）是一项多中心、随机、双盲、平行、安慰剂对照的Ⅲ期研究，比较了替尔泊肽与安慰剂对射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）和肥胖成人患者（无论是否患有 2 型糖尿病）的疗效和安全性。
接受替尔泊肽治疗的试验患者每周注射一次他们能够耐受的最高剂量，最高可达15 mg，并进行中位两年的随访。
与安慰剂相比，替尔泊肽可将心力衰竭紧急就诊或住院、口服利尿剂强化或心血管死亡的综合风险降低38%。肥胖合并心衰这种疾病占所有心力衰竭病例的近一半。
肌肉减少性肥胖——增肌减脂药前景广阔定义肌少症性肥胖/少肌型肥胖（Sarcopenic obesity）的特征是同时出现肌肉质量和功能下降以及脂肪组织增加。由于对死亡率、合并症和发展为老年综合征的风险的影响，少肌性肥胖在老年人中越来越受到关注。重要性美国的人口代表性数据表明，60岁以上的人群中少肌型肥胖的患病率为28.3%，墨西哥裔美国人的患病率更高，为66.6%。事实上，某些人群，如住院或机构收容的老年人，患少肌型肥胖的风险较高。鉴于老龄化人口中伴随而来的肥胖率和久坐生活方式的上升，可以预期在未来十年中该综合征的患病率将大幅上升。30岁后，肌肉质量每十年减少约3%~8%，主要是由于肌肉纤维的大小和数量减少。
肌少症型肥胖对健康的影响比单纯的肌少症或肥胖症更为严重。首先增加老年人群冠心病、糖尿病、高血压等代谢性疾病的患病风险，不利于血糖、血压的控制。其次，影响老年人群活动能力，肌肉功能下降，平衡能力下降、衰弱发生率增高，增加骨质疏松症、跌倒及骨折风险，严重影响生活品质。第三，影响老年人群的免疫功能，增加感染风险，同时死亡风险也增加。筛查和评估BMI和腰围：初步评估肥胖程度肌少症替代标志物：如握力，用握力计测定上肢握力是评估肌量最常用的检测方法。男性握力<26 kg，女性握力<18 kg；小腿周长：男性<34 cm；女性<33 cm。临床体征和风险因素：年龄、慢性疾病、功能受限调查表（如SARC-F）：评估肌肉减少症风险诊断肌肉功能评估：如力量、行走帮助、从椅子上站起、爬楼梯和跌倒。使用6 m步速测量作为躯体功能最常用的评估方法。步速<0.8 m/s为肌少症。身体成分评估：使用DXA、BIA、CT、MRI等技术。双能X线吸收法（DXA）是测量肌肉质量的金标准，生物电阻抗分析技术（BIA）相对简单便捷，更适用于社区和医院广泛筛查和诊断。高级技术：详细评估肌肉质量和脂肪组织治疗与康复推荐有氧训练、抗阻训练、平衡训练及祖国传统体育项目等训练方式有机结合，运动干预应当联合营养干预。老年肌少症患者蛋白质的推荐摄入量为1.2~1.5 g/kg·d，优质蛋白质比例最好能达到50%，并均衡分配到一日三餐中。
治疗肌肉减少症及相关合并症的新药正在研究中。肌抑素抗体（LY2495655）可减少身体脂肪，增加骨骼质量，并提高经常跌倒的老年人身体能力。有研究显示生长激素释放激素类似物能够减少脂肪质量和增加瘦质量，而不影响葡萄糖稳态，对肌萎缩性肥胖有益。其他对SO有潜在积极影响的药物包括肌抑素抗体（bimagrumab、REGN1033、PINTA-745、PF-06252616和BMS-986089）等。
总之，肥胖和肌肉减少症都是常见的慢性疾病，两者并存产生协同效应并导致严重危害，未来应该引起研究者的足够重视。
少年肥胖是否需要手术治疗？
（1）3年随访研究：患者平均年龄为17±1.6岁，平均BMI为53 kg/m2。术后体重平均下降27%，2型糖尿病（T2DM）缓解率为95%，肾功能异常缓解86%，糖尿病前期缓解76% ，高血压缓解74%，血脂异常缓解66%。术后3年，57%患者发生低铁蛋白血症，需要进行术后的营养管理。13%患者经历至少一次的腹部第二次手术。
（2）十年随访研究：青少年减重手术纵向评估（Teen-LABS）是一项前瞻性、多中心观察性队列研究，研究对象为13~19岁接受减重手术的青少年（ClinicalTrials.gov注册号NCT00474318）。
2024年10月30日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）报告了该研究中260名接受减重手术的青少年患者的10年随访结果。参与研究的青少年平均年龄为17岁，其中161名接受了胃旁路手术，99名接受了胃袖状切除术。10年后，研究随访完成率达到83%。该项研究使用倾向评分调整的线性模型和广义混合模型，对BMI的变化及肥胖相关合并疾病的影响进行了分析。10年后，参与者的BMI显著下降（平均变化为20.0%；95%CI：22.9%~17.1%；P<0.001），其中胃旁路手术和胃袖状切除术的BMI变化分别为20.6%（95%CI：24.8%~16.4%）和19.2%（95 CI：24.8%~13.5%）。累积比数模型表明，早期体重减轻越显著（以6个月时的BMI变化衡量），长期BMI转归越有利（比值比，1.16；95%CI：1.11~1.21）
手术后10年，模型显示参与者的合并疾病缓解率较高：T2DM缓解率为55%（95%CI：35%~75%），高血压缓解率为57%（95% CI：39%~75%）。
减重手术在青少年中能长期维持体重减轻并具有缓解合并症的效果，且青少年获得的健康收益与疗效持久性优于成人。
呼吸睡眠暂停（OSA）可以用药了！在今年美国糖尿病学年会上报告了Ⅲ期SURmount-OSA试验结果，表明在中重度OSA伴肥胖患者中，无论是否使用气道正压通气（PAP），替尔泊肽都能显著改善患者的OSA 症状。这一研究成果同步在线发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）。
这是一项Ⅲ期双盲随机对照试验，纳入患有中重度阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）和肥胖症的成人，研究分成两个试验，试验1的患者没有使用家用呼吸机，试验2的患者使用了家用呼吸机。两个试验一共纳入了469例参与者，他们随机分配接受替尔泊肽或安慰剂治疗。
经过52周治疗后，替尔泊肽组参与者比安慰剂组的睡眠呼吸暂停低通气指数（AHI）平均降低了62.8%，睡眠中低通气次数平均减少了大约30次/小时。两个试验中替尔泊肽组参与者的体重分别减轻了17.7%和19.6%。
对我国1.76亿阻塞性睡眠呼吸暂停患者来说，替尔泊肽有可能成为一种新的治疗选择。
总结
中国首部肥胖症诊疗权威指南发布，开启了肥胖症诊疗的新时代，提供了更详细的肥胖分级和治疗建议。广大科研工作者、医务人员以及专家学者们经过不懈努力，2024年在肥胖科研方面取得了累累硕果。我们希望肥胖患者的未来将更加美好！