《银屑病分型详解：泛发性脓疱型银屑病（上）》
前言
银屑病也叫牛皮癣。虽然世界范围内，中国人的患病率是最低之一。但是，中国的患病总数仍有230万（95%CI：0.9-610万），居世界第三（全世界前7名排序为：美国、印度、中国、德国、巴西、法国、英国）[1]。
银屑病因为有各种并发症，且提示心脑血管病高危状况，因此其疾病负担并不轻。
随着科技的进步，对银屑病有更深更全面的了解，它的疗效也有革命性进步。
本系列主题是为从基础到临床诊疗细节来全面介绍银屑病的相关知识，从而帮助医生们更好的服务病人。
一，脓疱型银屑病的分类
脓疱型银屑病（Pustular Disease）可独立发生，也可以在原有的银屑病基础上发生。它可以呈全身泛发性分布，也可以局限性分布特定部位。
这种多样化的临床表现，也说明脓疱型银屑病可能并不是一种疾病，而是一组疾病的集合。
参考欧洲罕见和重度银屑病专家网络（European Rare and Severe Psoriasis Expert Network，ERASPEN）的一篇共识声明，我们将脓疱型银屑病分为3种表型：
泛发性脓疱型银屑病（GPP）
Hallopeau连续性肢端皮炎（ACH）
掌跖脓疱病（PPP）
值得注意的是，白细胞介素36受体拮抗因子（IL-36Ra）突变的病人较为特殊。病人表现为泛发性脓疱型银屑病，但有突然发作的显著炎症活动，严重的肾脏、肝脏（中性粒细胞性胆管炎）或呼吸系统（中性粒细胞性肺炎、急性呼吸窘迫综合征）异常，最终可能带来死亡。该类病人倾向于独立于银屑病，而应列入单基因自身炎症性疾病这一大类疾病。不过，基于习惯，也在本系列讨论。
二、泛发性脓疱型银屑病概述
泛发性脓疱型银屑病（GPP）是一种罕见、严重的脓疱型银屑病，其特征是表皮中广泛、反复的富含中性粒细胞的脓疱形成，可伴有发热和全身炎症。
1910年，Leopold von Zumbusch首次报道了泛发性脓疱型银屑病，他描述了一名斑块状银屑病患者，该患者在20年的时间里经历了9次泛发脓疱性皮疹[2]。
此后，最早发表的规模最大的病例系列研究（囊括104例患者）是由Baker和Ryan在1968年发表[3]。作者将GPP分为4种临床变异型：von Zumbusch型GPP、环状脓疱型银屑病（APP）、局部GPP和发疹型GPP。
当然，今天的角度来看，这样的分型并不是很妥当。
根据2024年7月国际银屑病委员会的泛发性脓疱型银屑病的国际共识定义和诊断标准：全身性脓疱型银屑病是一种全身性炎症性疾病，其特征是皮肤红斑和肉眼可见的无菌脓疱。它可以伴或不伴全身症状、其他银屑病类型和实验室异常。GPP可能表现为伴有广泛脓疱的急性型或具有环状表型的亚急性变异型，确定的基本标准是：“红斑基底肉眼可见无菌脓疱，不限于肢端区域或银屑病斑块内”[4]。
二、流行病学
GPP是罕见的，它可发生于所有种族人群。GPP最常发生于中年人，在已发表的报道中，患者的平均年龄通常为40-60岁。GPP也可发生于婴儿和儿童。其中，环形脓疱型银屑病是儿童脓疱型银屑病的最常见表现，一般认为男童更常见。
大约31-78%的GPP患者既往患有另一个类型银屑病。从出现银屑病到发生GPP通常要经过多年，一些GPP患者甚至先有持续时间≥20年的其他类型银屑病。没有其他银屑病病史的GPP患者为基因IL36RN突变的可能性更大。
三、病理生理学
第一个被鉴定出跟脓疱病有关的单基因疾病是IL-1受体拮抗剂缺陷[5]。在2009年的原始报告中的9名儿童中，有8名患有皮肤脓疱病，范围从离散的脓疱到全身性的严重脓疱病，患者在出生时或2.5周龄时出现；除皮肤脓疱外，病人还有无菌多灶性骨髓炎、骨膜炎。但此时还没有联系到脓疱型银屑病。
2011年对突尼斯的9个常染色体隐性遗传性GPP家族的研究认为，IL36RN基因突变是这类GPP病人的遗传基础[6]。这是第一个确定的GPP有关的单基因。
IL-36细胞因子属于IL-1家族，该家族由11个成员组成：IL-1（IL-1α、IL-1β、IL-1RA）、IL-18、IL-33、IL-36（IL-36α、IL-36β、IL-36γ、IL-36RA）、IL-37和IL-38。它以自分泌或旁分泌方式由各种细胞类型表达并作用于各种细胞类型，包括角质形成细胞、上皮细胞和免疫细胞。
角质形成细胞是皮肤中IL-36的主要来源。IL-36表达可由其他促炎细胞因子诱导，包括IL-1、肿瘤坏死因子（TNF）和IL-17A。IL-36以全长“pro-IL-36”的形式分泌。
当暴露于中性粒细胞衍生的蛋白酶（包括弹性蛋白酶、组织蛋白酶G或蛋白酶3）时，IL-36细胞因子被酶裂解成截短形式，其生物活性提高超过500倍。
这种截短的IL-36可以通过IL-36R反作用于角质形成细胞，诱导更多的IL-36表达，放大回路，以及中性粒细胞趋化因子的表达，如CXCL1、CXCL2、CXCL6和CXCL8（IL-8），这些因子逐渐吸引更多的中性粒细胞进入皮肤。
IL-36细胞因子在调节先天免疫系统中起关键作用，不受控制的表达和激活会导致自我延续的炎症级联反应。
图1. 自分泌和自身炎症回路[7]
IL-36也作用于T细胞和树突状细胞。在树突状细胞中，IL-36激活促进成熟并增加MHC II类以及共刺激分子CD80和CD86的表达，此外还促进促炎细胞因子（包括IL-1、IL-23、TNF和IL-6）的分泌。全长“pro-IL-36”导致T细胞诱导IFN-γ、IL-4和IL-17，并且还被证明可促进GPP中的克隆性CD4 T细胞扩增和IL-17A的产生。
众所周知，IL-17炎症因子通路是慢性斑块型银屑病发病的关键一环。而T细胞和树突状细胞中的IL-36激活可以解释在许多接受抗TNF或抗IL-17A药物治疗的GPP患者中观察到的治疗效果。
然而，并非所有GPP患者都有IL36RN突变。目前发现，在发病年龄较小、没有其他类型银屑病前驱病史的GPP病人群里更常见到IL36RN突变。
同时，IL36RN突变并不只发生于GPP，PPP、ACH和急性泛发性发疹性脓疱病（AGEP）患者中也可见到。有人提出，在有IL36RN突变的情况下发生的脓疱性发疹，无论是诊断为GPP还是AGEP，都应视为一种独特的遗传病。而GPP和AGEP的免疫组化通路特性相同，也支持了这一观点。
这就带来一个问题，即IL36RN突变的GPP是否应该从GPP中独立出去，成为一个单独疾病，而非GPP中的一个？或者，我们认为GPP不是一种疾病，而是一组疾病。
除上述两个基因外，我们还发现了GPP相关的其他基因异常。
比如：
含半胱天冬酶募集结构域的蛋白14（CARD14）
衔接蛋白复合物1亚基sigma 3（AP1S3）、
肿瘤坏死因子-α诱导的蛋白3相互作用蛋白1（TNIP1）
丝氨酸蛋白酶抑制剂基因丝氨酸蛋白酶抑制剂基因Serpin家族A成员3（SERPINA3）
继2009年发现IL1RN，2011年发现IL36RN突变，2012年，在几个大家庭中发现了CARD14的功能获得性突变，其中有多例斑块状银屑病、银屑病关节炎和脓疱型银屑病患者[8]。
这其实回答了18年前——即在1994年报道的银屑病易感性2（PSORS2）基因座背后的基因到底是谁的问题[9]。CARD14属于含CARD的膜相关鸟苷酸激酶样结构域蛋白（CARMA）支架蛋白家族，在IKK蛋白的募集和激活以及NF-κB信号通路的激活中起关键作用。
2014年，发现AP1S3突变使患者易患脓疱型银屑病[10]。AP1S3干扰角质形成细胞自噬，进而通过p62的积累导致NF-κB信号传导的异常激活。AP1S3缺陷细胞的IL1B和IL36A mRNA表达增加，CXCL8（IL-8）的表达和分泌增加。所有脓疱型银屑病亚型中均有AP1S3突变[11]，似乎在ACH亚型中最为常见[10]。欧洲血统的GPP患者中AP1S3的变异频率约为10.8%[12]，该致病性变异主要分布于欧洲人，似乎很少分布于东亚人和非洲人。
2016年，中国学者对中国汉族TNF-α诱导的蛋白3相互作用蛋白1（TNIP1）基因与银屑病之间的关联做出了开创性研究[13]。该研究证实TNIP1的多态性与中国汉族人群的GPP相关。但是，未发现与PPP的关联。
在2020年，研究发现SERPINA3功能丧失突变跟GPP有关[14]。SERPINA3编码一种角质形成细胞来源的丝氨酸蛋白酶，该蛋白酶与不同的蛋白酶相互作用以抑制其活性。它参与了全长分泌的IL-36细胞因子加工成更活跃的截短形式，从而参与了IL-36活性的信号通路。
实际上，迄今为止确定的大多数易患脓疱型银屑病的遗传变异都涉及IL-1或IL-36活性的信号通路或生物过程。
下期预告：
银屑病分型详解：泛发性脓疱型银屑病（中）
银屑病合集：
1，《从希波克拉底到现代：银屑病的历史认知与流行病学》
2，《银屑病发病的多层次剖析：遗传、免疫失调到皮肤炎症》
3，《环境因素与生活方式：银屑病的双重推手——上篇》
4，《环境因素与生活方式：银屑病的双重推手——下篇》
5，《银屑病临床概述：从症状、分型到特殊人群》
6，《银屑病分型详解——慢性斑块型银屑病的临床表现与诊断》
7，《银屑病分型详解——慢性斑块型银屑病治疗概述》
8，《慢性斑块型银屑病的局部治疗（上）》
9，《慢性斑块型银屑病的局部治疗（下）》
10，《直击银屑病：全身性治疗药物概述（上）》
11，《直击银屑病：全身性治疗药物概述（下）》
12，《银屑病全身治疗，面对诸多选择该怎么办？》
13，《银屑病分型详解：点滴型银屑病的临床表现、诊断和治疗》
参考文献：
[1] Parisi R, Iskandar IYK, Kontopantelis E, et al. National, regional, and worldwide epidemiology of psoriasis: systematic analysis and modelling study. BMJ. 2020 May 28;369:m1590.
[2] von Zumbusch LR. Psoriasis und pustulöses exanthem. Arch Fur Dermatol. 1909;99(1):335–346.
[3] Baker H, Ryan TJ. Generalized pustular psoriasis: a clinical and epidemiological study of 104 cases. Br J Dermatol. 1968;80(12):771–793. doi: 10.1111/j.1365-2133.1968.tb11947.x.
[4] Choon SE, van de Kerkhof P, Gudjonsson JE, et al . International Consensus Definition and Diagnostic Criteria for Generalized Pustular Psoriasis From the International Psoriasis Council. JAMA Dermatol. 2024 Jul 1;160(7):758-768.doi: 10.1001/jamadermatol.2024.0915.
[5] Aksentijevich I, et al. An autoinflammatory disease with deficiency of the interleukin-1-receptor antagonist. N. Engl. J. Med. 2009;360:2426–2437. doi: 10.1056/NEJMoa0807865.
[6] Marrakchi S, Guigue P, Renshaw BR, et al. Interleukin-36-receptor antagonist deficiency and generalized pustular psoriasis. N Engl J Med 2011; 365:620.
[7] Slaheddine Marrakchi , Lluis Puig. Pathophysiology of Generalized Pustular Psoriasis. Am J Clin Dermatol. 2022 Jan 21;23(Suppl 1):13–19.
[8] Jordan CT, et al. PSORS2 is due to mutations in CARD14. Am. J. Hum. Genet. 2012;90:784–795.
[9] Tomfohrde J, et al. Gene for familial psoriasis susceptibility mapped to the distal end of human chromosome 17q. Science. 1994;264:1141–1145. doi: 10.1126/science.8178173.
[10] Setta-Kaffetzi N, et al. AP1S3 mutations are associated with pustular psoriasis and impaired toll-like receptor 3 trafficking. Am. J. Hum. Genet. 2014;94:790–797.
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[12] Setta-Kaffetzi N., Simpson M.A., Navarini A.A., et al. AP1S3 mutations are associated with pustular psoriasis and impaired Toll-like receptor 3 trafficking. Am. J. Hum. Genet. 2014;94:790–797. doi: 10.1016/j.ajhg.2014.04.005.
[13] Han JW, et al. Tumor necrosis factor-alpha induced protein 3 interacting protein 1 gene polymorphisms and pustular psoriasis in Chinese Han population. Chin. Med. J. 2016;129:1519–1524. doi: 10.4103/0366-6999.184470.
[14] Frey S, et al. Rare loss-of-function mutation in SERPINA3 in generalized pustular psoriasis. J. Invest. Dermatol. 2020;140:1451–1455. doi: 10.1016/j.jid.2019.11.024.
