一项重要肿瘤治疗突破今天在Nature上发表。今天Nature发表了来自Dana-Farber、哈佛医学院和耶鲁医学院合作的重磅研究，引起了巨大关注，很多媒体进行了报道。这个1期临床试验报道了一种全新的肿瘤疫苗成功清除了全部9名临床试验中、晚期肾癌（透明细胞癌）患者的肿瘤，使他们在长达40.2个月随访期间没有复发。

这项1期临床试验（NCT02950766）报道了一种基于全新平台的多肽个体化肿瘤疫苗（PCV）在高风险、完全切除的肾透明细胞癌 (RCC；3或4期) 患者中测试PCV。PCV其实不是个新概念，它用从患者肿瘤穿刺样本中测序而得出的肿瘤抗原（neoantigens）作为疫苗抗原，进行抗原设计，插入某种载体中进行肿瘤治疗。实际上，最近该领域一个重大突破是2023年Moderna和Merck报道的应用mRNA载体进行的PCV开发，以治疗恶性黑色素瘤，该疫苗使恶性黑色素瘤累计的死亡+复发风险降低了44%（http://t.cn/A6EttQvZ）。

这项研究中使用的疫苗设计原理类似，但选取了一个全新的肿瘤疫苗平台 - 多肽疫苗。疫苗设计过程涉及对每个患者的肿瘤和正常组织进行全外显子组测序 （WES）和RNA测序，以识别肿瘤特异性义突变。研究选取了肾癌的5个主要基因突变VHL、PBRM1、BAP1、KDM5C和PIK3CA，然后将这些肿瘤设计成为了HLA高度亲和的多肽疫苗，由8-19个合成长肽，这些肽被分为四个多肽库，每个多肽库最多包含五种多肽，并将多肽疫苗与免疫佐剂 poly-ICLC（TLR3和MDA5激动剂）一起免疫，以激活APC。

研究招募了9名3、4期肾癌术后患者（5人同时使用了CTLA-4抑制剂ipilimumab），注射疫苗后予以40.2个月中位随访。疫苗耐受性良好，仅出现轻度注射反应或短暂流感样症状，无3级以上毒性。所有患者肿瘤均未复发，且全部观察到针对关键突变的T细胞应答。7名患者的T细胞可识别自体肿瘤，肿瘤T细胞在外周血中具有显著克隆增殖特点。这些疫苗主要激活CD4 T细胞，同时伴随IL-12、IFN-γ等细胞因子水平升高，表明其通过多表位覆盖诱导了长效记忆T细胞。

研究指出，与传统靶向肿瘤的疫苗相比，多肽疫苗避免了自身免疫风险；相较于mRNA疫苗，其肽段直接呈递至MHC分子，绕过了抗原加工步骤，提升了效率。此外，在低突变负荷的肾癌中实现零复发，显著优于PD-1单抗等现有辅助疗法。

这项研究证实了新抗原疫苗在辅助治疗中的可行性，并提示潜在治愈可能。下一步需扩大试验规模，并探索与checkpoint抑制剂联用的协同效应。此项研究标志着个体化癌症疫苗从理论迈向临床的重要转折，更为其他低突变实体瘤（如肝癌、胶质瘤）的疫苗开发提供了关键范式 - 通过精准靶向肿瘤特异性突变，突破免疫原性不足的瓶颈。