SNAC的离子液体用于GLP-1胃部递送
近期，诺和诺德（Novo Nordisk A/S）全球研发技术团队在《Journal of Controlled Release》期刊2025年第377期发表题为“Salcaprozate-based ionic liquids for GLP1 gastric delivery: A mechanistic understanding of in vivo performance”的封面论文。
胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物是治疗2型糖尿病和肥胖症的核心药物之一，但其口服递送面临着显著挑战。由于肽类药物的分子量大、极性强，穿透胃肠道上皮的能力受限，加之其在胃肠道中易被蛋白酶降解，使得现有制剂的生物利用度难以令人满意。现有的片剂制剂虽通过添加高剂量吸收促进剂（Permeation Enhancer, PE）改善了吸收，但因释放速度慢、对剂型依赖性强，且受胃肠道环境（如胃排空、稀释效应等）影响较大，吸收效率和稳定性仍然不足。基于此，研究团队利用口服吸收促进剂Salcaprozate sodium (SNAC)的有机阴离子 N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸酯（NAC）和胆碱作为反离子，开发了一种基于salcaprozate的离子液体（ IL）新型制剂，即CHONAC，用于GLP-1类似物的胃吸收递送。研究人员评估了IL和相应片剂中原料药的体外释放情况。此外，还研究了一系列可能影响体内行为的制剂参数，并对一系列IL制剂进行了体内机制的评估，并阐明它们作为口服给药载体提高肽吸收和生物利用度的潜力。这项研究为解决肽类药物口服递送的难题提供了创新路径，有望广泛应用于肽类药物的口服递送，提高治疗效果并改善患者用药体验。
CHONAC是一种新型离子液体，由SNAC的酸性形式与胆碱碳酸氢盐通过中和反应形成，具有高负载能力和快速释放特性。在体外实验中（图2），CHONAC展现了出色的性能：相比传统片剂制剂，其SNAC浓度提升至600 mg/mL（片剂为300 mg/mL），且在模拟胃液中的药物释放速度显著提高，9分钟内即可完全释放，而片剂需要20分钟。这种快速释放特性源于离子液体无需片剂的崩解过程，直接释放药物及吸收促进剂，为加速药物吸收提供了优势。此外，CHONAC制剂在低温条件下（4℃）表现出良好的储存稳定性，药物纯度在三周内未出现明显变化。
接着，研究人员在大鼠体内对CHONAC制剂的安全性和疗效进行了评估。在给药过程中，动物没有出现任何明显的异常或不良反应。CHONAC制剂的API血浆浓度略高于参照液体制剂（图3A），这可能是由于参照组中SNAC的含量较低。这些结果证实了CHONAC制剂在大鼠中口服是安全有效的。接下来，小型犬被用来评估相同的CHONAC制剂与由 3 毫克相同的GLP-1 类似物和300 毫克SNAC组成的片剂相比的疗效。实验显示，与传统片剂相比，CHONAC在犬模型中的药物吸收起效时间显著缩短，更早达到药物浓度峰值（图3B）。这一快速吸收特性不仅优化了药物的起效速度，还显著降低了患者用药后需等待的时间窗口。
在完成麻醉犬实验后，研究团队对清醒犬进行了体内实验，通过口服灌胃递送CHONAC，同时使用标准SNAC片剂作为对照。结果显示：在给药后的前15分钟内，CHONAC的血浆药物暴露量高于片剂，但30分钟后吸收曲线迅速趋于平缓。
然而，研究也发现，液体制剂在胃内的稀释效应和快速胃排空限制了其吸收总量。稀释实验表明，CHONAC与额外10mL水共给后，药物的吸收几乎完全丧失，凸显了高浓度吸收促进剂在胃吸收中的关键作用。此外，由于液体制剂在胃中停留时间较短，其进入小肠后因小肠较高的蛋白酶活性和较低的渗透增强能力，吸收效率显著下降。
CHONAC通过口服胃灌注递送，吸收起效时间早于片剂，但从30分钟起，吸收速度明显下降。胃内酸性环境可能导致SNAC析出并降低其渗透增强能力，稀释和快速排空也使液体覆盖胃上皮的浓度降低，从而减少药物吸收。
为进一步探究CHONAC吸收效率的限制因素，研究团队针对胃排空速度、吸收区域差异和剂型优化策略展开了深入研究。通过在比格犬模型中多次小剂量定点给药，实验成功延长了药物与胃上皮的接触时间，并实现了药物吸收的持续性。吸收曲线呈现出线性增长，说明这种优化策略有效地克服了快速胃排空对药物吸收的限制。结果表明，延长制剂在胃内的停留时间，维持药物和PE的高浓度，是提高GLP-1类似物口服生物利用度的关键。
综上所述，本研究通过开发CHONAC离子液体，为解决肽类药物递送中的核心问题提供了全新思路。CHONAC制剂在体外和体内的优异表现验证了离子液体技术的潜力，同时揭示了胃吸收中稀释和排空效应的关键影响。未来，通过进一步优化CHONAC的剂型设计（如引入缓释机制或防稀释涂层），有望实现肽类药物的高效口服递送，为II型糖尿病患者提供更便捷、高效的治疗方案。