#健闻登顶计划##分子胶##抗癌新药# 新型小分子药物（分子胶/Molecular glue）有望成为创新癌症疗法！癌细胞的失控生长涉及关键蛋白相互作用网络的异常变化，研究分子胶及特定基因突变如何影响癌细胞内的蛋白相互作用，有望从根本上阻止癌症生长。哈佛大学化学与化学生物学系（CCB）联合哈佛医学院、Broad研究所、华盛顿大学和圣犹达儿童研究医院的研究团队，最近发表了两篇研究论文在国际科学权威期刊《自然》上。

首先得简要介绍CoREST蛋白（REST核心压抑子/REST Corepressor）：CoREST是一种人一生中广泛存在的重要蛋白复合物，在胚胎发育、成年后的神经功能维持，以及其他组织细胞正常运作中发挥关键作用，主要功能是调节基因表达，维持细胞稳定状态。CoREST在癌症中也发挥重要作用，包括表观遗传调控异常、肿瘤细胞干性与分化调控、增强肿瘤细胞存活和耐药能力，以及促进免疫逃逸。然而，由于缺乏直接针对CoREST的特异性药物，这一复合体一直未能被有效靶向治疗。

关键发现：
（1）分子胶UM171的作用机制：研究团队首次证实，可以通过分子胶UM171介导的蛋白降解机制，间接但有效地靶向调控CoREST复合体功能。UM171可将2种蛋白——HDAC蛋白与KBTBD4蛋白“黏合”在一起，触发细胞降解CoREST复合体。在某些癌症（如急性髓系白血病AML）中，由于CoREST复合体的高表达促进了癌症进展，通过降解该复合体，有望实现抑癌效果。

（2）KBTBD4突变在髓母细胞瘤中的反作用：然而，在髓母细胞瘤中发现的KBTBD4基因突变，却以与UM171类似的方式错误地导致CoREST复合体异常降解，破坏了CoREST原本的抑癌功能，反而加速肿瘤生长。这种情况下，应该维持或恢复CoREST复合体的稳定性，才可能实现肿瘤抑制作用。

（3）冷冻电镜首次揭示原子水平结构机制：研究团队利用冷冻电子显微镜（cryo-EM）技术，首次在原子水平精确地揭示了癌症相关KBTBD4突变蛋白如何结构性地模仿UM171分子胶的作用机制。

研究创新与临床意义：提出了“化学-遗传汇聚”（chemical-genetic convergence）的新概念，揭示了癌症基因突变与小分子药物在结构和功能上的一致性。提供了以基因突变信息指导分子胶药物设计的新策略，有望加速创新药物的开发进程。开拓了针对传统药物无法靶向的“不可成药”蛋白（如CoREST）的新治疗策略，尤其可能在脑癌、白血病等难治癌症中取得突破性进展。