Emory的Guido Silvestri等人在本期Nature Rev Immunol发表了一篇HIV治愈综述。

HIV不能治愈是因为持续存在的病毒储藏库。宿主免疫，包括CD8 T细胞、B细胞、先天免疫细胞和抗体，影响HIV储藏库动力学，并且目前正在探索旨在减少或消除这一储存库的免疫策略。

HIV储存库主要由潜伏感染的记忆CD4 T细胞组成，这些细胞维持整合的、具有复制能力的前病毒HIV DNA。该储藏库在感染早期建立，并由于残留的病毒复制（在ART无效或依从性差的情况下）、感染细胞的寿命（长寿命记忆T细胞有助于储存库的稳定性）、潜伏感染细胞的增殖（抗原驱动或稳态增殖）等机制而持续存在。储藏库的持续存在并非进化选择的特征，而是病毒生命周期及其整合到宿主基因组中的副产品。

CD8 T细胞通过识别和消除感染细胞的细胞毒性机制，在控制HIV复制中发挥着至关重要的作用。然而，免疫耗竭和随时间的机能丧失、减少T细胞识别的病毒逃逸突变、HIV蛋白（Nef和Vpu）下调MHC-I分子等因素限制了它们的抗病毒效应。此外，CD8 T细胞还可以通过非细胞溶解机制沉默HIV转录，这可能导致ART下病毒的持续存在。HIV通过突变逃避细胞毒性T淋巴细胞（CTL）的反应，导致对免疫介导清除具有抵抗力的逃逸变体的扩增。此外，大多数储存库病毒都带有逃逸突变，使其对CTL介导的杀伤不敏感。

先天免疫细胞，包括巨噬细胞、树突状细胞（DCs）、NK细胞和固有淋巴细胞（ILCs），在控制或维持储存库中发挥作用。脑、肺和淋巴器官中的组织驻留巨噬细胞被HIV感染，并有助于长期病毒持续存在。DCs帮助将HIV抗原呈递给T细胞，影响免疫反应，但也促进病毒传播。NK细胞通过直接细胞毒性和ADCC效应杀伤HIV感染细胞。在某些情况下，尤其是在儿童HIV感染中，NK细胞比CTL更有效。ILCs调节黏膜免疫和炎症，可能影响HIV储存库的动态。

这篇文章更新了提出几种基于免疫的策略来减少或消除HIV储藏库的方法。潜伏期激活剂（LRAs）旨在重新激活潜伏的HIV，使感染细胞对免疫系统可见。然而，许多LRAs在减少储藏库方面显示出有限的有效性，如HDACi、TLR7激动剂、IL-15超激动剂、SMAC类似物等。尽管在激活病毒表达方面取得了一些成功，但这些药物并未显著减少HIV储藏库水平。广谱中和抗体（bnAbs）靶向感染细胞上的HIV包膜蛋白，并能促进ADCC。虽然前景广阔，但bnAbs必须与LRAs结合才能有效靶向潜伏感染的细胞。CD4 mimic通过暴露病毒包膜蛋白上的隐藏表位，使HIV感染细胞对ADCC敏感。这些药物在动物模型中显示出减少储存库大小的潜力。Checkpoint inhibitors（抗PD-1、抗IL-10）可以增强针对HIV感染细胞的免疫反应。然而，毒性问题仍然是其临床应用的挑战。像venetoclax这样的BCL-2抑制剂靶向BCL-2蛋白家族，促进感染细胞的凋亡。当与ART结合使用时，这种策略在减少HIV储存库方面显示出希望。Shock and Kill策略将LRAs与基于免疫的清除机制相结合。Block and Lock方法旨在加强潜伏期，防止病毒重新激活。

解决HIV储藏库问题需要一种多种手段结合的方法，利用适应性免疫和先天免疫应答。未来的研究应侧重于优化潜伏期激活、增强免疫清除以及理解免疫介导的潜伏调节。虽然基于免疫的HIV治愈仍然难以实现，但不断增长的知识体系为未来的治疗进展提供了坚实的基础。