经皮递送技术的简史及蛋白、肽类的挑战
经皮递送技术的挑战
经皮递送技术旨在通过皮肤将药物输送至全身或局部组织，但其面临以下主要挑战：
1. 皮肤屏障：角质层（由致密脂质和角质细胞组成）是主要物理屏障，限制大分子和亲水性物质的渗透。
2. 药物性质限制：分子量过大（通常需＜500 Da）、高亲脂性（需平衡脂质/水溶性）及高剂量需求的药物难以有效穿透。
3. 渗透效率低：多数药物经皮吸收率不足1%，需借助促渗剂（如化学增强剂、纳米载体、物理方法等）。
4. 局部刺激风险：促渗剂或载体可能引起皮肤刺激或过敏反应。

FDA许可的经皮递送药物数量
截至2023年，FDA批准上市的经皮药物制剂约40余种，涵盖小分子药物（如芬太尼、尼古丁、激素贴片等），但大分子蛋白/肽类药物尚未有经皮制剂获批。

蛋白/肽类经皮递送的难度
蛋白和肽类药物（如胰岛素、抗体、疫苗）的经皮递送面临特殊挑战：
1. 分子量过大：多数蛋白分子量超过10 kDa，远超角质层渗透极限（500 Da）。
2. 亲水性强：难以穿透脂质占主导的角质层。
3. 结构易变性：易受物理/化学因素（如温度、pH）或酶降解影响。
4. 剂量需求高：治疗剂量常需毫克级，远超经皮递送能力。

当前解决方案：
- 物理促渗：微针阵列（暂时破坏角质层）、离子导入、超声导入。
- 载体技术：脂质体、纳米颗粒包裹保护药物并增强渗透。
- 结构修饰：肽类简化或化学修饰以提高稳定性与透皮性。