看到Reddit上一个讨论，问大药厂（big pharma）是不是已经不再做内部自主研发（discovery）了。其实很多大药厂还是做自主研发的，我的感觉是化学药的从头研发依然有很多大药厂在做，因为化学新药研发过程太复杂，几乎只有大药厂能做（比如Lenacapavir和Paxlovid就是大药厂自主研发的）。而生物药领域，虽然Genentech和Regeneron等公司依然在试图做内部研究，但过去10年，生物药BD（business development，商业开发，主要是收购产品和并购公司）模式似乎已经成为了药厂生物药开发的主要模式。所以某种意义上来说，药厂的BD和内部研发形成了竞争。

大药厂现在对生物药（尤其是肿瘤和自免领域）倾向于通过BD部门收购 — BD部门作为买方在JPM或者AACR、ASCO等领域学术会议上去考察项目，然后去研究和洽谈；而小型biotech的BD作为卖方，也会利用上述机会去向大药厂做pitching（展示）。大药厂目前喜欢去买已经做到1b或2a期甚至更晚的项目，这些项目时间线可预测性很高；相比之下，自己内部研究的项目则很难进入临床试验，而且很难有明确的时间线。尤其是我介绍过去年是美国药厂进入中国biotech市场收购产品（assets）的黄金年（http://t.cn/A6uemsDy），而中国biotech显然比美国biotech还快，因此，这使得大药厂更没动力做自主研发。大药厂CEO外第二重要的职务CMO（首席医学官）的业绩就是有多少产品线在2和3期临床（pipeline），而且每年甚至每半年都需要向前滚动，并且有新的产品进入临床试验pipeline，这决定了这些大药厂根本没耐心等自己的内部研发产出结果。也就是说，大药厂追求效率和明确的时间节点，这决定了大药厂在生物药领域更倾向于收购在研1b/2a期产品（甚至更晚），而不是自己等内部研发。咨询公司McKinsey的研究指出，BD模式比内部研发使大药厂研发时间缩短了30%。

除此以外，就是成本效益和风险控制。大药厂搞内部研发要招聘研发团队，一个生物药开发就往往需要招聘各个领域专家，从基因组生信到蛋白工程、到结构、生化、免疫、细胞、动物实验，等等，而这些人员都得是FTE（正式职工），并且需要建立实验室和基础设施，在湾区和波士顿这两个全球生物医药研发中心，这种人员成本（工资、奖金、福利）和场地成本往往极高；另外，大药厂不可能做到面面俱到，总有领域自己内部研究覆盖不到，因此，固有矛盾是大药厂也不可能去雇佣所有领域的内部研究专家。BD模式正填补了这一空白并满足了这一需求，帮助大药厂更容易实现pipeline多元化的需求。同时，上述高成本决定了内部研究风险很高，比如Genentech开发TIGIT失败，最后不得不把所有肿瘤免疫团队436人都解聘了。

当然，投资人（比如PE）和股东也更希望大药厂收购成熟产品，尤其是进入3期临床试验的项目。这些项目虽然昂贵，但是结果和时间更可预期，因此对投资人回报率可预测性更强。而这些投资人也更好向他们的投资人汇报和交差。

我跟我的direct report也讲过，这种大药厂内部研究减少的趋势不可避免，而如果真喜欢做原创生物药研发，去biotech显然更合适（当然，biotech目前是就业市场寒冬：http://t.cn/A61mqwwe）。而如果喜欢大药厂的工作，做实验本身越来越不重要：为了适应上述变化，大药厂内部研发越来越倾向于assay validation（检测核实）而不是真正的从头研发；即使实验部分，绝大多数也会找代理商做（http://t.cn/A6WsRbBF）而不用自己做，代理商远比自己做的好。因此，在这种情况下，背景知识、实验设计、结果分析、质量控制（QC）、汇报结果和沟通技能，尤其是将结果转化为可视化、可用于决策和可执行化（actionable）的行动指南，这些则成为了这个大药厂研发岗位的核心技能。