今天天气不错，又是适合黑爆款疫苗的好日子，这次的主角是爆款疫苗与IgG4的关系

Fc介导的反应，取决于IgG与其靶抗原和FcγR结合的能力，所以不同类别的IgG抗体对FcγR的亲和力和激活FcγR介导的反应的能力各不相同。

其中IgG1和IgG3能所有hFcγR结合,而IgG4仅与FcγRI、FcγRIIA-C和FcγRIIIA结合。其中FcγRIIIA-V158仅对IgG3具有高亲和力，而 FcγRIIIA-F158对所有亚类亲和力较低。（图1）

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IgG4被视作“抗炎”IgG，IgG4介导 Fc效应器功能的能力较低，并且FcγRIIB对IgG4的亲和力高于其他IgG，FcγRIIB是抑制受体，能够抑制IgG诱导的细胞活化。

重复接种爆款疫苗会导致IgG4抗体水平急剧升高，同时降低抗体依赖性细胞吞噬作用 （ADCP）和抗体依赖性补体沉积（ADCD），比较尴尬的是，单独的感染并不会导致IgG4升高，但接种爆款疫苗后三个月喜提突破感染也会导致IgG4升高。（图2、图3、图4）

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IgG4以剂量依赖性方式抑制抗体依赖性细胞毒性（ADCC），IgG4和IgG1结合FcγRI的能力相似，在抗原结合方面，IgG4优于IgG1和IgG3，并减少FcγRIIIa结合。（图5、图6、图7）

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好消息是，尽管spike特异性IgG4升高降低了与FcγRIIIa的结合，并削弱了ADCC。但在总spike特异性IgG滴度较低的个体中，IgG4与其他IgG协同作用，改善FcγRI和FcγRIIa结合，从而增强ADCP。（图8）

那IgG4升高会带来什么后果呢？很不巧，前几天板牙的《Journal of Infection》表明，重复接种爆款疫苗导致IgG向IgG4和IgG2 类别转换，这与covid感染风险增加相关，非亲细胞抗体（IgG4和IgG2）与亲细胞抗体（IgG1和IgG3）比率的增加与功能降低相关，包括抗体中和能力。（图9、图10）

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基础接种和第一次加强针后，IgG1/2/4以及FcγR和C1q结合抗体水平均显示出显着增加，之后趋于稳定。IgG4与总IgG的比率也从初次疫苗接种后2个月增加到5个月后，然后趋于稳定。

相比之下，IgG3在基础接种后急剧上升，但接种后4个月开始下降，最终恢复到基线水平。（图11）

多变量模型分析显示，高比例的IgG1/3与症状风险增加显著相关，较高的中和活性以及C1q和FcγIIIb结合抗体水平与covid风险降低显着相关，表明较高的IgG2/4与突破性感染的风险增加有关，但也可能通过减轻炎症病理预防严重covid。（图12）

肯定有靡靡之音质疑，相关不代表因果，这个没有实锤，paper同样也不能得出额外的疫苗剂量会增加感染风险的结论。

不过特定类型的抗体具有介导感染原代巨噬细胞的能力，并且是能形成子代病毒的生产性感染而非流产感染，得益于周边细胞的固有免疫反应，巨噬细胞的生产性感染无法影响到其他细胞。（图13）

靶向RBD保守区域且中和能力较弱的抗体是罪魁祸首，感染过程由Fc受体介导，阻断CD32（FcγRII）对感染有可重复但不显着的影响，而阻断CD64可显著降低感染水平。

CD64有个别名叫FcγRI，在FcγRI结合能力相近的情况下，决定这个过程的，究竟是与抗原结合更强的IgG4，还是稍逊一档的IgG1呢？（图14）

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幸好，在复杂的抗体反应背景下，单一类型抗体无法促使这类非经典的ADE发生。但是paper要说明是原发性感染中复制peak产生的次优抗体，可能是后续免疫病理学的关键。

尽管多种抗体有利于病毒清除或其他有益的Fc受体反应，但巨噬细胞感染只需在短时间内有利，就会加剧临床状况恶化。这与检测到体液反应和临床状况恶化的巧合一致，其他研究表明重症个体总抗体反应较高，可最高效的中和抗体产生存在延迟。（图15）

感染前期靶向RBD较低质量的抗体不仅中和能力较弱，甚至可能以介导巨噬细胞生产性感染的方式加剧症状严重程度。

要知道covid变异热点就在RBD结合域，重复接种爆款疫苗形成的IgG4会不会与新接种的疫苗抗原结合，又会不会因此影响Fc受体介导的感染呢？

嘛，其实灭活疫苗貌似也有诱导IgG4升高的可能，不过这类paper模棱两可，而且23年灭活疫苗完成了历史使命退出了市场，而爆款疫苗则是越做越有啊。

除非没得选，否则咱肯定不会打爆款疫苗啊。