#健闻登顶计划##CAR-T治疗实体瘤# CAR-T细胞再突破——借助TCRm抗体首次有效“锁定”实体瘤内源抗原！CAR-T细胞目前的适应症主要集中在以B细胞为主的血癌，如淋巴瘤，研究和真实世界数据证实CAR-T实现了长期完全缓解甚至治愈。近年来，也在探索同样由B细胞异常导致的自身免疫性疾病，提示其可能有长期缓解甚至治愈潜力，比如系统性红斑狼疮。然而，实体瘤的治疗始终面临难题，主要在于肿瘤微环境对抗原的屏蔽，以及肿瘤抗原多位于细胞内部，限制了传统CAR-T细胞的识别能力。

再生元的最新研究提供了一种全新策略：将“模仿T细胞受体（TCR）识别模式”的抗体（TCRm抗体）嫁接到CAR结构中，创造出一种可以像TCR一样识别细胞内源性抗原的CAR-T细胞，用于治疗实体瘤。该研究发表在国际医学权威期刊《科学 转化医学》上。

技术突破与平台亮点：本研究构建了完整的TCRm抗体开发平台，从肽-HLA（pHLA）复合靶点发现、肽段呈递预测，到抗体筛选与验证，形成了系统性技术体系。研究人员使用HLA-A 02及β2m人源化小鼠，以增强抗体对特定pHLA复合物的特异性。这一策略提升了免疫应答的针对性，减少了对非靶抗原的交叉反应，是再生元技术积淀的重要体现。

TCRm抗体转化为CAR结构：将筛选获得的抗pHLA抗体进一步改造为CAR结构，可用于T细胞工程化制造。相比传统TCR-T细胞疗法，TCRm CAR-T更易构建和规模化生产，不涉及TCRα/β链配对问题，避免潜在误配风险。在小鼠实体瘤模型中，TCRm CAR-T表现出显著的抗肿瘤活性，包括对低表达pHLA靶点（10–1000拷贝/细胞）的有效识别与杀伤。

此外，研究还优化了CAR结构中共刺激信号域（如CD28 vs 4-1BB），以增强低抗原密度下的信号强度，从而维持抗肿瘤效应。

（HLA即人类白细胞抗原，是主要组织相容性复合体（MHC）在人类中的名称，编码基因位于第6号染色体短臂，在免疫应答中起核心作用。HLA负责将细胞内抗原肽呈递给T细胞，是T细胞受体（TCR）识别“内源抗原”的关键。）

研究首次用小鼠实体瘤模型验证了TCRm CAR-T对癌症的显著杀伤活性，尤其在低表达pHLA抗原条件下亦表现出优异疗效。相较于TCR-T细胞疗法，TCRm CAR-T结构更稳定、工程化更简便，且共刺激信号增强了免疫效力，抗原识别更可控，安全性也更易保障。

潜在适应症包括黑色素瘤、肺癌、前列腺癌等表达已知pHLA抗原的实体瘤。尽管仍需更多临床前验证与人体临床试验，但这一策略为CAR-T细胞治疗实体瘤提供了真正意义上的突破口，也预示着TCRm CAR-T可能成为实体瘤治疗的新一代细胞疗法平台。