Cell发表了一篇HBV（乙肝病毒）感染治愈研究论文，研究来自洛克菲勒大学RU的Viviana Risca组。这项研究非常有趣且重要，它提出了HBV整合的一种新机制，并且开发了一种潜在治愈HBV的药物，这对HBV治愈乃至HIV治愈都有重要意义，因此本期TWiV也进行了着重介绍。

HBV不能治愈是因为共价闭合环状 DNA（cccDNA）的HBV DNA在肝细胞中持续存在（HIV不能治愈是因为整合的HIV DNA）。cccDNA可作为HBV复制的稳定模板，并且对目前疗法具有耐药性。这项研究揭示了HBV感染过程中的一个关键早期事件：cccDNA的染色质化（核小体组装）对于HBV X基因（HBx）的转录至关重要。HBx是一种病毒蛋白，对于抵抗宿主沉默防御机制是必需的。这项研究在体外将cccDNA重组为微染色体，从而能够对HBV染色质生物学进行受控研究；同时用原子力（AFM）显微镜、MNase-seq和转录分析表明，发现染色质化增强了HBx基因的转录，这与通常认为核小体抑制转录的之前研究结果相反。同时，RNA-seq和ChIP-seq分析进一步证实，早期感染阶段与染色质化的cccDNA相关，后者启动了HBx的表达。该研究表明，X启动子区域周围的核小体占据对于早期HBV基因的激活至关重要，这可能是通过促进转录机制（例如，Mediator复合物）募集到弱的、无TATA盒的启动子来实现的。

研究开发了一种名为CBL137的小分子能够破坏核小体的稳定性，结果显示其可以扰乱cccDNA染色质并抑制HBx的表达；CBL137可导致广泛的染色质解组织，尤其是在HBx启动子区域，从而减少了病毒的转录和复制；并且，CBL137在原代人肝细胞中有效，且没有明显的毒性，这表明其具有治疗潜力。

这项工作解释了一个长期存在的悖论：HBx如何在感染后立即快速表达，而病毒本身并未预先包装HBx。靶向cccDNA染色质完整性（例如，使用像CBL137这样的药物）代表了一种实现HBV功能性治愈的新治疗策略。除了HBV之外，靶向病原体相关染色质的概念可能扩展到其他感染。