#健闻登顶计划##新一代减肥药# GIP受体显示出惊人的双重作用：激活和阻断均有助于减肥！比如，礼来已成功上市的替尔泊肽就是GLP-1/GIP双受体激动剂，普遍认为替尔泊肽优于GLP-1受体激动剂司美格鲁肽。但安进研发中的新型减肥药就是GLP-1受体激动剂/GIP受体抑制剂，临床研究数据相当不错，引发业界热议，终于一日破局，论文刊登在国际科学权威期刊《自然 代谢》上。

GLP-1（胰高血糖素样肽-1）和GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）都是肠道激素，在血糖水平和能量代谢调节中起着重要作用。摄入食物后，它们在肠道中释放，并有多种作用。根据血糖水平，促进胰腺释放胰岛素——这一机制被称为肠促胰岛素效应。

同时，GLP-1会抑制胰高血糖素（一种升高血糖的激素）的释放。此外，GLP-1会减缓胃排空，从而减少进食后血糖的升高。

这两种激素对中枢神经系统也有影响：GLP-1通过大脑中特定的饱腹中枢减少饥饿感，GIP似乎也通过其他神经通路影响食欲和食物摄入。

科学研究已充分证实，像司美格鲁肽这样的GLP-1激动剂有助于减重。如额外刺激GIP受体，效果会更强——例如替尔泊肽，它能同时激活这两种受体。令人惊讶的是，阻断GIP受体的药物（即GIPR拮抗剂）与GLP-1激动剂联合使用时，也能减轻体重，如安进的在研减肥药。

GIPR激动剂和拮抗剂如何减轻体重：研究人员使用GABA能神经元中GIP受体编码基因被敲除的转基因小鼠，并对野生型小鼠进行了单细胞RNA测序。“我们的研究表明，尽管GIPR激动剂和拮抗剂都能导致体重减轻和食物摄入减少，但它们是通过完全不同且独立的机制实现的。我们的工作解释了GIPR激动剂和拮抗剂在大脑中调节能量代谢的作用方式”。

GIPR激动剂的作用只有在大脑中GABA能神经元的GIPR信号完好时才有可能实现，“然而，对于GIPR拮抗剂，该信号不起作用，相反，GIPR拮抗剂的作用基本上依赖于GLP-1R信号的正常传递，而GIPR激动剂的作用则不依赖于此”。还挺绕口！

单细胞分析提供了更多信息：只有GIPR拮抗剂会在后脑激活与GLP-1受体类似的信号通路，而后脑被认为是控制食欲和能量平衡的重要控制中心。

“我们的数据最终解开了生物医学研究中的一个谜团。尽管这两类活性物质效果相似，但在大脑的作用位点完全不同——GLP-1受体对GIPR拮抗剂的作用起着关键作用”！这些新发现可能为更有针对性地开发靶向大脑中GIP系统的药物铺平道路。